制剂处方工艺的变更研究思路1

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1、优秀精品课件文档资料某药物分散片【申请事项】生产无法放大申请处方变更问题：工艺不易控制颗粒流动相差压片粘冲崩解时间3min以上原处方现处方处方组成药物250﹪填充剂A77g交联PVP60g甜味剂3g微晶纤维素80g低取代羟丙基纤维素3g0药物250g填充剂B150g交联PVP20g甜味剂3g微晶纤维素50g低取代羟丙基纤维素30g硬脂酸镁适量制粒用水制粒粒20-40﹪乙醇制变更及分析※原填充剂得到颗粒流动性差，改用流动性好的辅料替代。※为解决粘冲的问题，加入硬脂酸镁适量。※崩解剂有一定的引湿性，减少其用量；减少微晶纤维用量。※制粒溶剂采用水可能影响亲

2、水性崩解剂的特性，改用乙醇制粒。修改前后的处方存在明显差异！×药物为水不溶性药物，改用乙醇制粒对晶型有无影响？粉末X线衍射图谱与原片剂图谱基本一致。×对药物溶出行为的影响？处方及工艺变更前后样品溶出曲线基本一致×有关物质变化情况？无明显变化×稳定性情况？处方及工艺后三批样品室温放置19个月基本稳定。经与原稳定性实验资料比较，有效期与原产品一致（二年）。×生物等效性情况？人体生物等效性实验结果提示变更前后产品生物等效。DT滴眼液【申请事项】①变更处方卡泊姆934P→卡泊姆974P增加防腐剂→硼酸和NLS②修订质量标准结合态DT量降低30﹪，游离态

3、物增加【重点关注】本品为DT与离子交换树脂结合，降低了眼睛刺激，药物缓释提高疗效。变更处方引起结合态DT减少，游离态DT产品药代动力学行为改变？眼睛刺激改变？（新辅料NLS临床前安全行资料）临床疗效改变？药学方面改变？【研究工作】①说明了处方变更原因及对产品的影响（NLS、硼酸、pH调节剂等离子强度变化引起游离DT增加）②变更前后产品质量比较(pH、游离/结合DT、粘度)③三批产品检验报告书及复核报告④三批中试产品40℃/RH/75﹪加速实验6个月及25℃24个月稳定性资料，有效期二年⑤NLS临床前安全性研究资料（包括家兔眼局部刺激实验及长期毒性实验

4、）⑥DT滴眼液部刺激性实验⑦国外临床研究提示变更前后两种产品临床不良反应轻微，均有较好的安全性。提示变更前后两种产品临床疗效相当综合分析，变更辅料后产品国内使用有效性与变更前产品无明显差异，安全性可以接受。MZQ缓释片【申请事项】变更处方及制备工艺微晶纤维用量由202mg改为207mgII类变更缓释颗粒包衣材料乙基纤维素用量由10-20mg改为6-9mgIII类变更【研究工作】①变更前后三批产品释放比较研究②变更后三批产品检验报告书及复核报告③变更后三批中试产品40℃/RH75﹪加速实验6个月及25℃/RH60﹪放置12个月，并与原产品进行了比较

5、，支持有效期三年。【研究工作（续）】？EC是控制本品药物释放的关键辅料，用量改变是否需要进行生物等效性实验？√用水制粒颗粒表面比水/异丙醇制粒光滑，根据颗粒表面积测定结果减少EC用量，实际颗粒单位面积上EC量没有改变。√pH1.0、pH2.0、pH2.0、pH6.8、pH7.5四种释放介质中新旧产品药物释放曲线基本一致。√主要作用机制为对溃疡组织的局部作用。讨论当变更对药品产生显著影响时，通过体外质量比较性研究等可能无法判定变更后产品的等效性，需考虑进行相关生物方面研究工作。对于非治疗指数窄的药物，一般只有以下情况可以考虑申请免除生物等效性研究。√

6、根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，可以考虑免除生物等效性研究√口服固体制剂某些情况下，通过相关实验工作及资料的支持，可以考虑免除生物等效性研究。●一般可以考虑免除生物等效性研究的情况1、简单的静脉注射用水溶液（静脉给药注射液、输液），但不包括微束、脂质体等“复杂”的注射用水溶液。2、简单的肌肉注射或皮下注射水溶液，处方中辅料变更应不影响药物吸收行为。3、人工泪液、润滑剂、灌洗液及漂洗液等一般不认为含有药理活性成分的简单或复杂溶液。4、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型口服溶液5、活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的6、血液透析液或腹

7、透析液7、维生素类制剂，消化酶类制剂根据剂型、辅料和药物性质等综合考虑！注意：快速溶出-保证体内溶出不会成为吸收的限速步骤高溶解性-保证药物的溶解性不会限制药物溶出，进而影响体内药物吸收高渗透性-保证药物在一定的转运时间内在小肠内可以被完全吸收溶出（制剂）溶解性（药物）渗透性（药物）●普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑▲对于高溶解性/高渗透性的药物，药物体内吸收的限度步骤主要是胃排空速率。如果药物在制剂中快速溶出（15min＞85﹪），其溶出速度同胃排空速率相比要快时，药物体内吸收速度与程度不会依赖于胃排空过程。只要处方中没有显著影响药物

8、吸收的辅料，如变更前后溶出行为相似，一