制剂处方工艺变更研究及资料要求

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1、制剂处方工艺变更研究及资料要求苏敏第三军医大学药学院sumin@yahoo.cn内容一、制剂处方工艺变更研究及资料要求二、药品包装材料或容器变更的研究思路三、变更化学药品储存条件与有效期的要求四、药品规格的变更研究思路变更的基本概念变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化，变更是上市后的变化变更内容涉及产品处方、工艺、质量标准、包装、储存条件、说明书……等变化变更有利于产品的质量控制处方工艺变更的意义和目的处方和工艺的再优化提高药物

2、的质量与稳定性工艺的简单并更加易于质量控制变更申请的技术分类I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响处方工艺变更的技术要求《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》《化学药物制剂研究基本技术指导原则》《化学药物杂质研究的技术指导原则》《化学药物稳定性研究技术指导原则》……

3、制剂处方及工艺变更研究总体思路（一）制剂处方变更情况1、变更辅料来源、型号、级别、规格填充剂乳糖、淀粉来源变更粘合剂羟丙甲纤维素型号变更崩解剂羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素来源变更变更前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。辅料的功能特性一致2、变更辅料种类用同样功能特性的辅料代替另外一种辅料植物源性或合成辅料代替动物源性辅料玉米淀粉代替小麦淀粉一种型号辅料代替另外同一型号辅料

4、如定量吸入气雾剂中将CFC变更为HFA，需要对处方、工艺、质量研究、稳定性、容器相容性等进行全面的研究变更的前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格3、变更辅料用量颗粒剂中增加或减少蔗糖的用量增加分散片或颗粒剂中矫味剂增加片剂中崩解剂的用量增加片剂润滑剂或助流剂的用量变更的前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致除产品外形外，变更

5、后药品质量标准没有改变或更加严格处方变更总体研究思路1、研究工作宜根据以下方面综合进行变更的具体情况变更对药品的影响程度制剂的特性等2、研究工作中重点关注辅料的性质变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度制剂的特性对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的对口服固体制剂为例，缓释/控释等特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控

6、难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的影响可能较普通制剂大，需考虑进行全面的研究工作制剂生产工艺变更总体研究思路制剂生产工艺变更变更制剂生产设备变更制剂生产工艺变更制剂生产过程质量控制方法及限度生产工艺的变更通常与处方变更紧密关联1、生产工艺和过程变更增加生产过程质量控制方法或严格控制限度片剂、胶囊、栓剂印记变更普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂的形状、尺寸变更“I类变更”前提条件药品生产工艺没有改变。除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格药物的溶出或释放行为没有变化研究验证工作说明变更的原

7、因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观对至少一批样品变更前后药物溶出／释放行为进行比较研究2、生产设备变更无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备改变半固体制剂生产中混合设备类型“II类变更”前提条件药品生产工艺没有根本性改变变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致变更后

8、药品质量没有变化或更加严格研究验证工作1）说明变更的原因及具体变更情况。2）对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程的验证研究。3）对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致4）样品检验5）对至少1-3批样品进行3-6个月加速试验及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较生产过程变更（II类变更）具体变更情况口服固体制剂物料混合过