制剂处方工艺的变更研究思路

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1、优秀精品课件文档资料制剂处方工艺的变更研究思路主讲人：何伍讲习组成员：张震、陈震　　　　　　药品审评中心2006年11月目录1前言2制剂处方及工艺变更研究的总体思路3制剂处方变更4制剂生产工艺变更5常见问题分析5总结前言补充申请＊是完善药品注册工作的重要内容＊申报量不断增加。其中，处方变更及制备工艺变更的比例较高提升产品质量药品放大生产中发现问题相关注册法规的出台●制剂处方变更情况变更辅料来源、型号、级别、规格变更辅料种类变更辅料用量关联变更●制剂生产工艺变更情况变更生产设备变更生

2、产工艺条件变更药品生产过程质量控制方法及限度关联变更※现状不同国家或地区对补充申请注册管理和技术要求存在差异国内缺乏明确的技术指导※重点介绍处方及工艺变更研究的基本思路处方及工艺变更需要进行的研究工作研究中一些需要关注的问题※希望尽可能提供有益的参考和帮助制剂处方及工艺变更研究的总体思路●变更对药品的影响程度涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出/释放行为的关键性辅料填充剂等非释药控制性辅料变更释药控制关键性辅料如缓释材料种类或用量等变更药物释放行为体内生物利用度等生产工艺是否涉及关键环节

3、或重要参数乳剂的乳化过程原料药加入顺序乳剂√真溶液×●制剂的特性对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响可能不同。缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研究工作说明问题。●辅料的性质√关注新辅料是否可能显著影响产品在胃肠道排空或吸收，尤其是一些可能影响药物体内吸收的辅料，如表面活

4、性剂。√关注辅料性质（HPMCK4M---HPMCE4M）●药物的生物学性质对评价制剂变更对体内吸收速度与程度影响有帮助①药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何，即治疗指数情况对于治疗指数窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显着影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持这种变更的合理性。②药品中活性物质是否为了不被全身或局部吸收。③药物药代动力学特点，如是否为线性动力学，吸收情况药物若为线性动力学且完全吸收药物为非线性动力学模式---处方及工艺变更对产品带来的微小变化则可能造成体内

5、血药水平显着波动--需要进行全面的研究制剂处方变更√变更辅料用量√变更辅料种类√变更辅料来源、型号或级别对产品质量、安全性、有效的影响II类变更证明变更对产品品质不产生影响III类变更证明对产品品质不产生负面影响体外显示，变更前药物释放比变更后慢，但均符合质量标准释放度检查要求。但人体试验结果显示，前BA仅有60-70﹪。变更前变更后药物500g500g乙基纤维素60g45g羟丙基甲纤维素270g200g填充剂180g235g黏合剂10g10g硬脂酸镁3g5g乙醇适量55ml包衣液（欧巴代）30

6、g30g较大变更显著变化通过系列的研究工作证明变更对产品品质没有产生负面影响（单凭药学研究工作可能无法完全证明，可能需要研究工作等）中度变更限定条件的变化通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响（一般通过药学研究工作）微小变更限定条件的微小变化凭借经验、药学方面研究工作可以证明对产品品质基本不产生影响技术分类Ⅱ类变更√限定条件的变化√一般通过相应的药学研究工作证明变更对产品品质不产生影响√不需要进行体内研究哪些具体变更情况属于II类变更？需满足哪些限定条件（前提条件）？研究工作内容及研究工作的重点

7、？II类变更：变更辅料用量①§具体变更情况1普通固体制剂√崩解剂：淀粉±6﹪（W∕W）√包衣液：组成不变，±2﹪（W∕W）√润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙±0.5﹪（W∕W），其它±2﹪（W∕W）√助流剂：滑石粉±2﹪（W∕W），其它±2﹪（W∕W）√片剂填充剂：±10﹪（W∕W）；对于治疗指数窄的药物，或低溶解性及体通透性药物，调整幅度5﹪（W∕W）√制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有改变II类变更：变更辅料用量②（续上页）只调整了溶剂用量：或制粒溶液组成不变，用量变更±10﹪（W∕W

8、）√删除或降低着色剂用量需要注意的问题：√辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100﹪计算。如片剂－原理论片重，颗粒剂－原每袋理论重量幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。√辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。辅料变更幅度总和一般在10﹪以内。举例药物A乳糖淀粉硬脂酸镁理论片重变更幅度原处方20mg39mg