原料药工艺变更（2007年度药品技术评价讲习班）

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1、原料药制备工艺的变更原料药制备工艺的变更研究思路研究思路主讲人：何伍主讲人：何伍讲习组成员：张震讲习组成员：张震康建磊康建磊药品审评中心2007年4月药品审评中心2007年4月111主要内容一、概述二、工艺变更研究的思路三、工艺变更的分类四、存在的问题五、结语122一、概述•原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与原料药其他方面研究的关系•原料药制备工艺变更的目的133概述－地位及关联关系•地位：•原料药的制备是药品生产的重要环节，是药品研发和生产的基础。药品的生产研发原料药的制备工艺144概述－

2、地位及关联关系•原料药的制备工艺可以给药物的质量研究提供信息。•原料药的制备工艺反映了药物的研发水平。155概述－地位及关联关系关联关系质量标准稳定性安全性有效性制备工艺质量研究结构研究166概述•制备工艺变更的目的（1）保证产品质量的需要:产品工业化生产后，为保证产品质量的稳定，需要对生产工艺进行不断的优化调整，以达到保证产品质量的目的。（2）扩大再生产的需要:原料药批准生产后，由于需要扩大再生产，所用的设备根据生产的规模需要进行调整，工艺条件，如反应的温度、时间、搅拌条件、产品的纯化条件等会发生

3、变化。177概述•制备工艺变更的目的（3）利润的需要：随着竞争产品的增加，需要降低成本，提高收率，增加利润，提高产品竞争力。（4）环保和劳保的需要：随着国家对环境保护和劳动者健康要求的不断提高，需要避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂，避免使用危险的操作，减少污染环境的排放物，也需要变更生产工艺。188概述•制备工艺变更的目的（5）专利保护的需要：一方面要避免专利侵权，另一方面随着科学的发展新技术、新试剂或新设备的应用，优化了工艺，降低了成本，提高收率，也需要变更工艺，同时申报专利保护工艺路线，增加产

4、品的竞争优势。199概述总之，对于原料药出于各种目的其制备工艺会发生变更，由于原料药制备工艺的地位以及与其他方面重要的关联关系决定了如果工艺发生了变更，可能会引起产品的质量问题，从而会因起产品的安全性或有效性方面的担忧。需要进行全面的研究,保证产品的质量。11010二、原料药工艺变更研究的思路•总体思路•原料药制备工艺变更的几种情况•工艺变更研究和评价的主要方面11111原料药工艺变更的研究思路•总体思路结构不能改变质量不能降低稳定性良好11212原料药工艺变更的研究思路•原料药制备工艺变更的几种情

5、况（1）工艺路线的变更：由于采用新试剂、新技术，使得制备工艺发生变化,成本不断的降低、收率不断的提高,避免苛刻的工艺条件，这也是合成化学家主要任务之一，一方面可以增加利润，另一方面也是科研水平的反映。11313d−生物素(维生素H)原工艺（瑞士罗氏化学拆分合成法）OOOOBnNNBnCHOHBnNNBn(+)-麻黄碱BnNNBnLiBHBnNNBn6114HHHHOOOC6H11OCOCO2HC6H11OCOCO2HOO(II)(4S,5R)(I)缺点：拆分试剂价格相对昂贵，原料来源不足，拆分效率差

6、<40%11414改进后的工艺不对称催化OHOHOOONOR24NHBnNNBnR2RBnNNBn3BnNNBnKBH4HHHHHHOO脂肪醇/芳烷醇,有机溶剂CH3OCOCO2HOOO(4S,5R)(II)(I)优点：收率大大提高，>88％;催化剂成本低、容易得到，反应条件温和，操作简易。申请了专利。11515原料药工艺变更的研究思路•原料药制备工艺变更的几种情况（2）所用起始原料、试剂、有机溶剂的质量发生变化。（3）工艺路线的条件发生变化：由于工业生产的需要设备发生变化，使得工艺条件发生变化。如

7、搅拌条件的变化11616如采用不同的搅拌器，影响反应的进程或结晶的过程。1171711818原料药工艺变更的研究思路•原料药制备工艺变更的几种情况（4）其他变更：更换产地：由于更换生产地点，原料药的制备工艺需要进行再验证。放大生产：由于放大生产的需要，所用的生产设备、试剂的规格，会进行相应的改变,反应条件需要进行调整。11919如采用不同的反应釜，由于釜体传热面积的不同，一方面可以内置排管或蛇管的方式来调整传热面，另一方面也需要调整反应的条件，调整反应时间、温度、搅拌等来实现。12020原料药工艺变

8、更的研究思路•工艺变更研究和评价的主要方面（1）化合物的结构：结构是否一致:结晶水或结晶溶剂：是否发生了变化。异构体：是否发生异构化。混旋异构体：异构体的比例是否变化。12121•例如，一个药物有两个手性中心，可能产生非对映异构体（S，R）和（R，S），对映异构体（S，S）、（R，R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不对称合成引入的，因此，对于不同的工艺条件会产生不同的异构体，引起异构体的比例发生变化。12222原料药工艺变更的研究思路•工艺变更研究和评价的主