规格的变更研究思路(2007年度药品技术评价讲习班).pdf

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1、规格的变更研究思路主讲人：王鹏讲习组成员：霍秀敏、王亚敏药品审评中心2007年4月1主要内容¾前言¾药品规格变更的总体思路¾药品规格变更的研究内容¾常见问题举例和分析¾小结2一、前言•药品规格：单剂量处方中或单一包装容器中主药的含量（或效价）。☺片剂、栓剂、粉针剂：mg。☺注射液、滴眼（鼻）液、口服溶液：ml:mg。☺软膏、眼膏：g:mg。☺规格的作用：告知、方便按照剂量使用。3一、前言（续）•包装规格：药品包装中单剂量药品装量。☺片剂、胶囊剂等固体制剂：30片/瓶、10粒/盒等。☺注射剂等液体制剂：10支/盒，1瓶/盒。4一、前言（续）•包装规格的变更通常为I类

2、变更，一般不需进行研究验证工作。☺本讲主要讨论药品规格的变更。5二、药品规格变更研究的总体思路¾前提、基础——合理性¾一般研究原则：针对规格变更及由规格变更引发的处方、工艺等变化对药品质量的影响进行研究，关注规格变更前后药品处方、工艺等的变化情况。6•规格的合理性-1注册现状：/数量大，短时间内激增/规格混乱，缺乏依据和科学性/引发药品使用中的混乱；患者、国家的负担增加；浪费了有限的药品监管资源；妨碍了我国医药企业的健康发展（创新与质量）7•规格的合理性-2¾规格的选择应能够尽量方便多数患者的临床应用。越多越好？/个体化治疗：局部与整体的矛盾¾技术审评中对规格合理

3、性的要求，会议纪要等：小针、输液体积的要求，不得大于单次用药的最高剂量、小于成人单次最低剂量等¾有效改善了规格变更混乱的现象8•规格的合理性-3¾规格变更应遵循临床用药的基本原则。药品规格的变更应在其临床使用的用法、用量范围内，不得改变药品原批准的用法、用量或适用人群。¾规格变更一般应在法定说明书用法用量范围内。9•规格的合理性-4需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作：¾变更后药品规格超出其临床用法用量范围¾变更后临床使用的适应症、用药人群等发生改变¾液体制剂变更后规格超出原上市产品浓度范围等情况10一般研究原则-1•规格变更的研究内容应与该变更对药品质量可能

4、的影响情况相适应，因此应重点关注规格变更前后药品处方、制备工艺等方面的变化情况，评估变更对药品的影响，进而开展相应的研究验证工作考察变更前后产品的等同或等效性。11一般研究原则-2¾处方中辅料组成、主药/辅料比例一致或非常相近Ö药学研究。可选择一些反映药品体内吸收情况的重要指标（如溶出度等），对规格变更前后药品进行比较研究¾规格变更前后药品差异较大，或完全是新研发的Ö按照有关技术指导原则，从质量、安全性、有效性等方面进行详细研究，可能需进行生物学研究。12三、药品规格变更的研究内容•I类变更：微小变更，对产品品质基本不产生影响•II类变更：中度变更，需要通过相应的

5、研究工作（一般是药学研究）证明变更对产品品质不产生影响•III类变更：较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响（可能需要进行生物学研究）。13II类变更¾普通口服固体制剂、半固体制剂、液体制剂及注射液等无菌制剂的规格变化，且变更规格应为目前已有的药品规格。¾限定前提条件、一般通过相应的药学研究工作证明变更对产品品质不产生影响。14II类变更•具体变更情况：¾辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例一致¾辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例不一致•①辅料比例变化幅度在处方II类变更范围内•②辅料用量不变，主药规格变化幅度以原规格药品单剂量

6、理论重量计算在±5%（w/w）范围内。•15•eg：某片剂•原规格变更后•主成分2mg5mg•淀粉45mg45mg•糖粉50mg50mg•羧甲基淀粉钠2mg2mg•硬脂酸镁1mg1mg•原规格理论片重100mg•主药规格变化3%•辅料用量不变，主药规格变化幅度在±5%内→II类变更。16•eg：•原规格变更后•主成分20mg100mg•淀粉45mg45mg•糖粉50mg50mg•羧甲基淀粉钠2mg2mg•硬脂酸镁1mg1mg•原规格理论片重118mg•主药规格变化68%•主药含量的变化可能对药品的质量产生明显影响，不属于II类变更！17II类变更•前提条件¾辅料组

7、成、生产工艺和原规格产品相同¾变更规格药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标与原规格一致。18II类变更•研究验证工作¾详述原因、规格变更情况，对变更后产品的处方进行研究，检验（质量标准参照原规格），稳定性试验等¾对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。19II类变更•根据剂型特性和药物性质选择适当的项目¾口服固体制剂¾Î变更前后溶出/释放行为的相似性¾药物以混悬状态存在的半固体制剂、液体制剂•Î变更前后药物粒子大小及分布的变化•Î晶型是否一致•Î变更前后药物释放

8、行为(半固