变更研究的总体思路

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1、变更研究的总体思路主讲人：吕东讲习组成员：李志万、王亚敏药品审评中心2007.41主要内容一、前言二、变更研究的基本原则三、变更研究的总体思路四、对几个问题的思考五、小结12一、前言23变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。“Changeistheonlyconstant”－－“变化是唯一的永恒”34变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。Changemaygenerate“risk”－－变化可能产生“风险”45按变更发生的时间点分类按变更的项目分类按变更的程度分

2、类5变更的分类6本期讲习班讨论的主要内容针对化学药品上市后的变更分析常见的五种变更项目依据变更程度讨论研究思路67需要指出：变更研究≠补充申请补充申请：管理问题；应根据《药品注册管理办法》中的有关要求进行。变更研究：技术问题；讨论各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响，以及如何进行相关的研究验证。78二、变更研究的基本原则89变更涉及上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面的变化。变更可能影响到药品的质量控制以及安全性和有效性。充分评估、验证变更可能对药品质量、安全性和有效性产生的影响。910变更研究的核心因素

3、变更项目：具体的变更项目和内容；直观、客观。变更程度：对产品质量、安全性和有效性的影响；需要分析验证。1011变更项目原料药生产工艺变更药品处方和制备工艺变更注册标准变更规格变更有效期和贮藏条件变更药品的包装材料和容器变更……1112变更程度如何评估变更程度？如何进行试验验证？经验总结理论分析→限定前提条件→程度分类→研究验证参考文献（I、II、III类）121313对分类的基本考虑：根据现行《药品注册管理办法》等对补充申请的有关规定。借鉴FDA、EMEA、TGA的分类方式和技术要求。总结国内补充申请技术评价的经验。结合国内

4、变更研究的现状。变更所带来的“风险”－－标准和依据。14国外指导原则的调研：欧盟EMEA：TypeIVariation、TypeIIVariation及UrgentSafetyRestriction。TypeIVariation：TypeIA只需通知管理当局后即可实施；而TypeIB变更通知管理当局后等待一定时间，没有反对意见，才可实施。TypeIIVariation：TypeIVariation以外的，但不需要重新申请注册（newapplicationprocedure）的变更，经管理当局评价、批准后才能实施。1415美国

5、FDA：AMajorChange，AModerateChange，AMinorChange。AMajorChange的变更对产品质量、纯度、效价等可能会有显著影响，需要经FDA审批。AModerateChange：aSupplement-ChangesBeingEffectedin30Days，指申请人通知FDA后如后者在30天内未有异议，申请人则可执行；aSupplement-ChangesBeingEffected，自受理日起可以执行。AMinorChange只需要在年度报告（annualreport）中详细阐述这种变更

6、即可。1516澳大利亚TGA：管理模式与EMEA基本一致。PriorApprovalRequied，即需要审评批准（A类）。Self-assessable，自我评估类、不需要先行审批的，采用备案机制。1617FDA、EMEA、TGA的共性：通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类。对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估。对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产品品质没有产生影响。1718I类变更：微小变更，风险小。在设定前提条件下的

7、变化，对产品品质基本不产生影响。Eg：在不降低试剂、起始原料质量的前提下，变更合成工艺试剂、起始原料的来源。1819II类变更：中度变更，有一定的风险。在限度条件下，对于可能的风险有足够认识，且通过一定的（药学）研究工作可以排除风险。Eg:在药品生产工艺没有根本性改变的前提下，变更药品生产设备，可能会对变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标产生影响。1920III类变更：较大变更，风险大。对可能存在的风险认识不清或难以预知，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。Eg：变更

8、原料药的合成路线，由路线A变更为路线B。2021III类药学方法不能完全证明或引发的量变需要新的证明II类在限定条件下的变化，用药学的方法可以证明变化是否对内在质量有影响或与变化前是否有差距I类在限定条件下微小的量变、不影响内在质量、凭药学试验手段（以及经验）可以完全控制或证明量变到质变的