从细胞角度理解特发性肺间质纤维化的发病机制-论文.pdf

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1、·76·2014年8月第7卷第4期ChinJhDis(ElectronicFAiticn)，Angt~t2014，Vol7，No．4·综述·从细胞角度理解特发性肺间质纤维化的发病机制Cellperspectivetotheunderstandingofthemechanismsofidiopathicpulmonaryfibrosis朱毅【关键词】特发性肺间质纤维化；细胞因子；发病机制中图法分类号：11563．9文献标识码：A特发性肺间质纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)mesenchyma

2、ltransition，EMT)：形态学研究发现，在IPF的发是一种后果严重但病因不明的疾病。目前已知有大量的细病过程中，上皮细胞数量逐渐减少而间质中成纤维细胞数量胞因子、细胞信号通路参与其发病机制⋯。但是，由于细胞逐渐增多。有趣的是，上皮凋亡最显著的部位附近，成纤维因子网络之间错综复杂的相互作用，使得IPF发病机制显得细胞的增生也最为显著。这两种空间分布上密切相关的极其繁杂。而伴随新的细胞因子和信号通路的不断被发现，现象，提示部分成纤维细胞可能来自于转化的上皮细胞。即又将对这一问题的认识更趋纷繁无序。然而，相对无数的细在部分Ⅱ

3、型肺泡上皮细胞活跃凋亡的同时，另一些Ⅱ型肺泡胞因子和炎症反应通路来说，肺部的细胞成分是有限的，异上皮细胞也发生着增殖，增殖的上皮细胞发生表型转化并向常的始动环节很可能发生在其中的一种或两种细胞之中。间质转移，成为间质成纤维细胞的重要来源，即EMT。如因此，着眼于IPF中关键细胞成分，了解其发病机制，不失为果将IPF的病变分为三个区域：邻近纤维化的区域、具有明学习和研究IPF机制的新角度。显正常肺泡结构的区域和中间形态区域，并且用Thomsen-一Friedenreich(TF)抗体着色Ⅱ型肺泡上皮细胞的游离面，进行、上皮细胞1．

4、上皮细胞的凋亡：形态学研究发现，在IPF的发病过肺泡上皮细胞计数，就可发现离纤维化区域越近，Ⅱ型肺泡程中，上皮细胞逐渐减少。该现象是因为在IPF患者中，I上皮的数量越多”，而且这些增生的Ⅱ型肺泡上皮细胞在型和Ⅱ型肺泡上皮细胞都发生着不同程度的损伤。电镜表型上已经逐渐向成纤维细胞转化。例如从IPF患者分离下可见Ⅱ型肺泡上皮细胞存在凋亡改变。甚至在多数看似到的肺泡Ⅱ型上皮细胞表达更高水平的I型胶原，一平滑肌“正常”的肺泡上皮细胞，其Ⅱ型上皮也已经发生着活跃的程肌动蛋白(0【-smoothmuscleactin，一SMA)和类肌钙蛋白

5、序性细胞死亡现象j。对IPF患者上皮细胞凋亡现象的解(calponin)。双重免疫组织化学显示，IPF患者的这些上释包括Fas信号通路活跃、氧化应激过度、主要组织相容性皮细胞同时具有上皮和间质的标记。正因为越邻近纤维复合体(majorhistocompatibilitycomplex，MHC)多态性和化区域，就有越多的Ⅱ型肺泡上皮细胞转化为间质细胞，所端粒酶阴性表达等。例如在IPF患者的肺泡上皮细胞中，发以间质纤维化并非源于成纤维细胞的异常，而是可以追溯到现Fas信号通路活跃的现象。带有死亡区域的Fas相关蛋白Ⅱ型肺泡上皮细胞具

6、有异质性的凋亡一增殖行为。EMT发生(FADD)与表达增高的Fas相互作用，激活easpase8，导致凋的促进因素有很多，如TGF．131，自由基等。但TGF．131的亡J。在Fas介导的凋亡过程中，转化生长因子B1作用无疑是最受到重视的。体外研究表明，TGF一131作用于(transforminggrowthfactor-Bl，TGF一131)扮演着促进者的角上皮细胞可发生表型转化，类似成纤维细胞。而拮抗色。又例如还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶(NOX4)在IPFTGF—Bl以阻止EMT的研究也正在进行。患者的肺泡Ⅱ型上皮细

7、胞中存在高表达。NOX4基因敲除的3．上皮细胞与TGF—B及纤维化相关细胞因子：TGF．p小鼠，其肺上皮细胞在TGF-B作用后，不产生反应氧在IPF的纤维化机制中具有中心地位，同时在上皮细胞凋亡(reactiveoxygenspecies。nos)，不发生凋亡。因此氧化应激和EMT过程中也具有关键作用。有研究者比较了IPF患者在IPF的上皮细胞凋亡中也可能具有重要意义_6J。MHC多与对照患者的细胞因子表达谱，发现在研究的17种细胞因态性可能通过凋亡机制决定着IPF的易感性。IPF患者未子中，IPF患者仅有TGF—B和IL一10

8、是显著高于对照组，说明受影响的肺组织与正常肺组织相比，尽管IPF患者拥有相同TGF—B1和IL-10在IPF的发病机制中可能是不可或缺的。数量的肺泡Ⅱ型上皮细胞，但这些细胞大多为端粒酶阴性，如果TGF·母的效应缺失，例如特异性地在上皮细胞中敲除因而凋亡率增高J。