特发性肺间质纤维化发病机理新观点及治疗进展.doc

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1、特发性肺间质纤维化发病机理新观点及最新治疗进展同济大学附属上海市肺科医院呼吸科李惠萍间质性肺疾病(ILD)是一大类以肺间质纤维化为主要病变所引起的众多异质性疾病组成的疾病群，包括200余种不同疾病。而特发性肺间质纤维化(IPF)则是其中一种主要的类型。根据2000年ATS/ERS提出的最新分类⑴，将IPF锁定为病理组织学上表现为寻常型间质性肺炎(UIP)的病人，而将其他对激素反应较好的如，脱屑型间质性肺炎(desquamativeinterstitialpneumonia(DIP)、呼吸性细支气管炎伴

2、间质性肺病(respiratorybronchiolitis-associatedinterstitiallungdisease,RBILD)、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(bronchiolitisobliteransorganizingpneumonia,BOOP)、非特异性间质性肺炎(nonspecificinterstitialpneumonia,NSIP)、急性间质性肺炎(acuteinterstitialpneumonia,AIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(lymphoidinterstit

3、ialpneumonia,LTP)等与之分离开来。1998年，Schwarz121等根据病理改变特点和对治疗的反应，将ILD分为三类：第一类为对治疗反应好的ILD,如BOOP、LIP等；第二类为对治疗反应效果不定的，如DIP、AIP等；第三类为对治疗反应很差的，如UIPoILD治疗的研究主要是针对激素反应不好的UIP进行的。一.IPF发病机理的新认识：新观点老观点IPF从疾病的早期即有纤维化形成IPF早期病变为肺泡炎(Germany:Prof.Costable)(目前被普遍认可的观点)局灶性成纤维细胞

4、增殖(成纤维细胞灶)肺泡炎伴或不伴间质炎症成纤维细胞增殖纤维化形成二、IPF传统治疗的理论基础及方法纤维化形成IPF传统的治疗是基于炎症导致损伤和纤维化这样一个概念⑶。起初假设炎症细胞和免疫效应细胞在肺实质聚集；由于这种肺泡和间质的反应持续存在，接着发生肺泡壁、血管和气道损伤；不适当的修复或受损；纤维化形成；最终，肺实质不可逆的重建，气体交换功能受损。治疗方法强调早期的抗炎、后期的抗纤维化和终末期的肺移植。但实际上主要限于抗炎治疗。糖皮质激素仍为目前应用最广的主要抗炎药。但缺乏前瞻性、随机、双盲、对照

5、研究来评价其在治疗IPF中的有效性。10・30%的病人用激素后有改善；40%的病人主观症状有改善。治疗反应通常是部分的、短暂的。极少数达到治愈（指长期完全的恢复）。近年研究发现：将UIP从其他IIPs中区别开来后，有效率仅0%—10%。免疫抑制剂或细胞毒药物，适于那些对激素无反应、或有严重的激素副作用或用激素有高度危险性的病人（如70岁以上、控制不良的糖尿病或高血压、严重的骨质疏松症和胃溃疡等）。只有少数病人（15-50%）对细胞毒药物有好的反应⑶。硫口坐喋吟：主要用于对激素治疗失败或有严重副作用的病

6、人。环磷酰胺:无资料显示其疗效优于皮质激素。目前ATS/ERS推荐的治疗方法⑴：激素加硫哇嗥吟或环磷酰胺，用于可能效果较好的病人，主要用于以下几种情况：治疗初期少数患者可能有效，可试用、；诊断不清时进行诊断性治疗，以观察疗效；症状恶化或急性加重时进行冲击治疗；为减轻咳嗽等症状进行治疗。2004年Collard等宙〕对糖皮质激素与环磷酰胺联合治疗的IPF病例进行了回顾性研究，发现治疗组（82例）的中位生存天数为1431天，非治疗组（82例）中位生存天数为1665天，两组无统计学差异，因此，对IPF的激素

7、疗效提出质疑。三、IPF治疗新方法及其理论基础2002年9月召开的第12届ERS年会上，憶国专家Costabel报告⑷，IPF发病的最初就有成纤维细胞灶的形成，伴或不伴间质性炎症，最终形成肺纤维化。因此，目前治疗方案更强调早期的抗纤维化结合小剂量抗炎治疗，目的在于限制过多的细胞外基质沉积所导致的纤维增殖反应，预防进一步的纤维化加重，但仍不能逆转已经形成的纤维化。IPF发病机理中的关键因素包括：上皮细胞凋亡增加、氧化剂产生增加、致纤维化细胞因子（Th?）/抗纤维化细胞因子（ThJ比例增加、血管生成活性增

8、加、生长因子聚集增加等。具有影响胶原合成或抗纤维化作用的药物及方法包括：抑制细胞因子、蛋白酶、自由基、或成纤维细胞生长因子；抗纤维化因子；饮食结构改变；更有效的肺内给药方法如脂质体；二磷酸盐；抗氧化剂；白细胞抑制因子；基因治疗等。目前正在研究并认为较有前景的药物包括：(1)秋水仙碱⑸：本药在体外和动物模型中可抑制胶原形成和调节细胞外基质；在结节病或IPF病人培养的肺泡巨噬细胞中，也可抑制巨噬细胞原性的生长因子和纤维连接素的释放。尽管目前尚无充分的资料肯定