肾小管间质纤维化的发病机制及治疗进展

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1、第三十六章肾小管间质纤维化的发病机制及治疗进展肾脏纤维化是各种不同病因的慢性肾脏疾病进展到终末期肾病（end-stagerenaldisease,ESRD）的共同病理过程，包括肾小球硬化与肾间质纤维化。近年来大量研究表明，肾功能的损害程度与小管间质病变的严重程度密切相关。肾小管间质损害程度是反映肾功能下降严重程度和判断预后最重要的指标。因此，研究肾间质纤维化的分子机制，探索有效的防治措施，对延缓ESRD的进程，延长患者寿命意义重大。一、肾小管-间质纤维化的发病机制肾小管-间质纤维化几乎是所有慢性肾脏疾病发展到后

2、期的病理学特征，它以肾间质中细胞及胶原成分聚集增多、伴肾小管萎缩和扩张变形、小管周围毛细血管减少、荒废、肾单位进行性破坏、致肾小球滤过率持续下降为特点。Eddy将肾小管间质纤维化过程大致分为四期，第一期是细胞活化和损伤期，表现为肾小管上皮细胞被活化，单核细胞迁移到肾间质，并成熟为巨噬细胞，肌成纤维细胞（myofibroblast,MFB）开始在间质聚集，这些细胞释放促进炎症发生的可溶性物质。第二期是致纤维化信号转导期，致纤维化作用的细胞因子和血管活性物质释放，如TGF-β、CTGF、AngII、PDGF等，同时

3、也释放抗纤维化作用的IFN-γ和HGF。第三期是纤维形成期，表现为基质蛋白合成增加和（或）降解减少，间质内原有的和新形成的基质蛋白开始沉积。第四期是肾脏结构毁损期，表现间质基质蛋白过度沉积，小管及管周毛细血管网毁损，完整的肾单位减少，肾小球滤过率下降，最终导致肾脏硬化。经典的观点认为肾小管-间质纤维化的主要过程为：各种致病因素引起肾脏损伤后，肾小管上皮细胞释放致炎因子，如趋化因子（MCP-1、RANTES、IL-8、IL-10）和化学趋化物，诱导巨噬细胞浸润到肾间质。巨噬细胞和活化的肾小管上皮细胞释放大量的细胞

4、因子，这些细胞因子及血管活性物质激活肾间质固有细胞，一方面促使间质成纤维细胞和小管上皮细胞转变为肌成纤维细胞，合成大量的胞外基质（extracellularmatrix,ECM），另一方面由于基质蛋白降解酶活性降低，蛋白酶抑制物活性增强，因此ECM大量堆积，促使小管间质纤维化的发生。（一）肾间质成纤维细胞和肌成纤维细胞正常情况下间质成纤维细胞处于静息状态，是一类低代谢、非激活状态的细胞，其表面标志有波形蛋白（Vimetin）、成纤维细胞特异性蛋白1（fibroblastspecificprotein1,FSP-

5、1）。它能合成许多胞外基质成分如纤维连接蛋白（fibronectin,Fn）、胶原Ⅰ、胶原Ⅲ和胶原Ⅴ，同时它们也是ECM降解酶的一个主要来源，从而调节胞外基质代谢，对维持ECM内环境稳定具有重要作用。各种刺激损伤因素如炎症细胞浸润、细胞因子、细胞-细胞直接接触、缺氧及高血糖等都能诱导成纤维细胞活化增殖，发生表型改变，获得表达α平滑肌肌动蛋白(α-smoothmuscleactin,α-SMA)的肌成纤维细胞。无论原发疾病如何，在肾间质纤维化发生发展过程中，α-SMA阳性的肌成纤维细胞（MFB）是导致病理条件下肾

6、间质中ECM过度沉积的主要效应细胞。它的来源尚未完全清楚，有以下几种可能①间质固有成纤维细胞：研究发现在一些致病因子的作用下,通过细胞因子的释放、细胞间相互作用、细胞外基质影响及环境因素的刺激,成纤维细胞可转为肌成纤维细胞；②骨髓源性干细胞；③循环纤维细胞；④小管上皮细胞间充质转变（epithelialmesenchymaltransition,EMT)，其中EMT是肾脏纤维化中MFB的主要来源。在纤维化疾病愈合过程中，这些活化的成纤维细胞是怎样被清除的尚未阐明，可能有①细胞凋亡(cellapoptosis)；

7、②恢复到静息的表型（quiescentphenotype）。因此深入理解肌成纤维细胞的生理清除，对于我们开发抑制小管间质纤维化进展的治疗策略具有重要意义。（二）肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化（EMT）1.EMT的定义EMT指成熟的上皮细胞失去其上皮表型，而获得未成熟的间充质表型的过程。发育生物学的研究早已阐明，在胚胎三胚层结构的形成中，上皮母细胞正是通过EMT的方式形成中胚层的原始间充质细胞。随后，中胚层的间充质细胞通过“间充质细胞向上皮细胞转变”的方式产生次级上皮细胞，而次级上皮细胞再次通过EMT的方式形成

8、中胚层和内胚层其他结构的细胞。成体分化发育成熟的上皮细胞在炎症、创伤等因素的作用下，又通过EMT产生间质纤维母细胞，参与组织纤维化的形成。而上皮组织来源的肿瘤细胞也是通过EMT实现肿瘤细胞在体内的转移。因此EMT是一种生物体进化过程中形成的“节省”机制，即细胞重新利用胚胎期已经存在的生物学过程来获得新的功能。2．EMT的调节因素越来越多的证据证实上皮间充质转变是肾间质纤维化发生的关键事