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1、·综述·氮芥类抗肿瘤药物研究进展11312庄雅云,周成合,王渝芳,李东红(11西南大学化学化工学院,重庆400715;21第三军医大学野战外科研究所,重庆400042)摘要:目的综述氮芥类化合物在抗肿瘤方面的研究进展。方法依据近年国内外文献阐述脂肪氮芥、芳基氮芥、芳烷基氮芥、大环类氮芥、磷酰胺氮芥和金属配合物氮芥等的抗肿瘤活性,并且简述了氮芥的抗肿瘤机制。结果与结论氮芥类化合物在治疗肿瘤方面发挥了重要作用,是目前研究开发的热点领域之一,随着研究的不断深入,将有越来越多的高效、低毒的氮芥类抗肿瘤药物用于临床。关键词:氮芥;抗肿瘤;
2、抗癌;环磷酰胺;大环;金属配合物中图分类号:R97911文献标识码:A文章编号:1001-2494(2008)17-1281-07目前治疗恶性肿瘤的药物有多类化合物,如氮芥类、结构部分,根据载体的不同,可将其分为脂肪氮芥、芳基[1]嘧啶类、铂类、卟啉类等。在各种抗肿瘤药物中,氮芥氮芥、大环类氮芥、磷酰胺氮芥和金属配合物氮芥等。类化合物是使用较早而又重要的一类抗肿瘤药。此类药物合成简便,成本低廉,迄今已有70多种包括烷基类、芳基1脂肪氮芥类、磷酰胺类等多类氮芥化合物作为抗肿瘤药物应用于临载体为烷基链时,称为脂肪氮芥。脂肪氮芥是最早
3、应用床,在肿瘤的治疗中占有重要的地位。于临床的抗肿瘤药物之一。脂肪氮芥中氮原子的碱性比较氮芥类抗肿瘤药物是β2氯乙胺类化合物的总称,包括强,在游离和生理pH时,易起分子的环合作用,生成高度单β2氯乙胺类和双β2氯乙胺类等。一般认为该类药物的作活泼乙烯亚胺离子。乙烯亚胺离子为亲电的强烷化剂,极易用机制是通过在体内形成高度活泼的乙撑亚胺离子或碳正与细胞成分的亲核中心起烷化反应,毒害细胞。脂肪氮芥的离子,成为亲电性的强烷化剂,进而与生物大分子(如烷化一般认为是双分子亲核取代反应,反应速率取决于烷化DNA、RNA或某些重要的酶类)中的富
4、电子基团(如羟剂和亲核中心的浓度。脂肪氮芥属强烷化剂,对肿瘤的杀伤基、氨基、羧基、磷酸基等)发生共价结合,使其丧失活能力较大,抗瘤谱广,但选择性较差,毒性也较大。性或使DNA分子发生断裂,从而达到抗肿瘤目的。目前在临床上使用的脂肪族氮芥有多种,如甲基氮芥氮芥类化合物作为重要的一类抗肿瘤药物,已有多种用(1),盐酸氧氮芥(2)等。1是最早用于临床并取得突出于临床。纵观其结构,氮芥类抗肿瘤化合物一般分为两部疗效的抗肿瘤药物,可治疗淋巴肉瘤和何杰氏病,但毒副分:烷基化部分和载体部分。烷基化部分是抗肿瘤活性的功作用较大,2的活性和毒性比
5、1小,2在体内被还原成1而能基,载体部分可以用以改善该类药物在体内的吸收、分布起作用。等药动学性质,从而影响药物的毒性、选择性和抗肿瘤活性。因此选用不同载体的氮芥类药物设计具有重要的意义。氮芥类化合物合成较为简便,成本低廉,已用于临床的氮芥类药物较多,但仍存在不良反应大、治疗效率低、选择性差等缺点,这些极大地吸引和鼓励着无数研究工作者致力于氮芥类化合物的研究与开发,以便获得高效低毒选择性高的抗肿瘤药物。特别是近几年,对抗癌药物的需求更为迫切,国内外对氮芥类化合物的研究更为活跃,每年都有不少新型结构的氮芥衍生物报道。鉴于至今国内外
6、尚无有关氮芥类药物的全面介绍,笔者结合自己的研究工作,将氮芥类抗图1脂肪类氮芥肿瘤药物的近年研究概况介绍如下。Fig11Aliphaticnitrogenmustards目前氮芥类抗肿瘤化合物的研究大多集中在修饰载体基金项目:重庆市自然科学基金(CSTC,2007BB5369);西南大学基金(XSGX0602,SWUB2006018,SWUF2007023)3作者简介:庄雅云,女,硕士研究生通讯作者:周成合,男,教授,博士生导师Tel/Fax:(023)68254967E2mail:zhouch@swu1edu1cn·1281·
7、中国药学杂志2008年9月第43卷第17期ChinPharmJ,2008September,Vol143No117将1分别偶联合成得到脂肪双氮芥3a和3b,其半衰期仑)和氮甲9b等。分别为25和36min,介于2和环磷酰胺之间,它们的活性[2]与临床上使用的1和环磷酰胺相似。四环素对肿瘤组织具有亲和性,有利于将抗癌药物载入到肿瘤病变部位,以便更好地发挥药效,相应减少抗癌药物对正常组织的伤害,图2一些临床使用的芳香氮芥药物将1与四环素键链得到四环素氮芥(4),它能显著的抑制Fig12Somearomaticnitrogenmust
8、arddrugsinclinic腹水肿瘤细胞S180、大鼠瓦克癌W256、ARS、肝癌和子宫颈癌214(U214)等肿瘤的生长,并能显著延长L615小鼠的211对位取代芳基氮芥生存时间,而1则无此作用。21111苯丁酸氮芥类衍生物对位丁酸取代的8是双功能为了寻找
