化学类抗肿瘤药物的研究进展

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1、一8一ZHEJIANGCHEMICALINDUSTRYVo1．41No．7(2010)文章编号：1006—4184(2{}10)07—0008—04化学类抗肿瘤药物的研究进展陆晓晶(浙江工业大学药学院，浙江杭州310014)摘要：介绍了化学类抗肿瘤药物的研究进展．并对其化学合成方法进行评价。关键词：抗肿瘤药物；烷化；蒽环；铂络合物；合成；综述恶性肿瘤严重威胁着人类的生命。据第三次全烷化剂义称烷基化剂，是最早问世的细胞毒类国居民死因调查结果显示．我国肿瘤引起的死亡率药物，主要用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，在所有病因中居第二位

2、．占17．9％，且发病率呈上升也可用于恶性肿瘤特别是小细胞肺癌所致的上腔趋势。近20年来，我国肿瘤死亡率上升了29．42％。静脉综合症。常用的烷化剂有环磷酰胺、氮芥、噻替在3559岁的中壮年人群中．肿瘤已列居各类死因哌、环已亚硝脲、马利兰(白消安)、氮烯米胺、甲基苄之首。目前在全世界乃至中国，癌症已成了导致人肼等，其中环磷酰胺是临床中应用最多的烷化剂『1]。类死亡的第二大原因。寻找有效的抗癌药物与方法，早在1932年．在法围已经报道了烷化剂对肿彻底攻克癌症，是世界医学界重要的研究课题。因瘤影响的最早的实验性研究。如芥子气在小鼠实

3、验此，各国长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予中能抑制Ehrlich癌，从而在临床用于治疗乳癌，并以高度重视，在抗肿痛药物的研究上，目前已取得观察到肿瘤消退。第二次世界大战末，出现了一次了重大进展。近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进被称做”巴里灾难”的意处事什．驱使人们重新研究步，肿瘤患者生存时问明显延长，化学类抗肿瘤药具有烷化作用的化合物。抗癌作用的烷化剂可分为在其中起着重要作用．化学类抗肿瘤药是指作用于以下几类：氮芥衍生物、硝基脲衍生物、乙撑胺DNA化学结构的药物．属于细胞毒类药，本文就目类、甲烷磺酸酯类、三氮烯咪唑类和肼类。

4、前化学类抗肿瘤药物的研究作简要阐述。1．2烷化剂的合成1烷化剂1．2．1亚硝基脲衍生物(卡莫司汀的合成)【2J1．1烷化剂发展概况NHCH2CH20HH2N一一NH，NH2CH2cH2OH<，。oO’。‘。O=C＼一NHNHCH2CH2OHSOCI2，NHCH2cH2cINaNO2／HCOOH—OcIH2cH2cHN—c一cH2cH2cNO以脲素为原料，经缩合、开环、氯化、亚硝化而病和急性白m病有较好的疗效，对乳腺癌、肺癌、脑得到目标化合物，这种方法原料易得且价格便宜，瘤和癌的骨转移等也有一定疗效。操作比较方便。此产品为广谱抗癌

5、药，对何杰金氏1．2．2乙撑亚胺类(噻替派的合成)SS收稿日期：201O-03一】7llCl—P—C竖一一}一作者简介：陆晓晶(1984一)，女，浙江临安人，在读硕士研究牛，从事抗CI05℃以下N肿瘤药物合成研究_T作。2010年第41卷第7期《浙江化工》一9一在乙胺存在下，硫氯化磷于低温无水苯中和癌，部分Ⅲ期临床实验提示其对非霍奇金淋巴瘤、乙烯亚胺缩合得到粗产品，经过石油醚重结晶纯化。转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效[81。这类物质对乳腺癌等有较好疗效，局部刺激性小，2．2铂络合物的合成选择性高，是直接注入肿瘤内的首选药物

6、。2．2．1顺铂的合成1．2．3甲烷磺酸酯类衍生物(白消安的合成)翻顺铂合成以KzPtC1为起始原料，通过下面三个步骤来实现：首先加人KI转化成K2PtI，与氨水反s：NH=so．三一N：H2应，制备出相应的cis一[Pt(Ⅱ)I(NH3)']中间体。中间体与AgNO3(或Ag2SOa／AgzO)反应，过滤分离AgI得到cH3一so2cI+Ho—lcH2h—oH—墨02SH3c—o(CHz)40一SO2cH30-1s℃(白消安)cis一[Pt(NH)(H0)2]坶液。最后母液与KC1反应，制以硫脲为起点经三步反应，即甲基化反应，

7、氯得顺铂【9o1。化反应和缩合反应合成白消安，首先以甲苯为溶剂，K2PtcI4——．!K~Ptl4—二．2gH3N：Pt／I!!!．硫脲和硫酸二甲脂反应生成甲基异硫脲(有一定的溶解度，反应后，可直接加水)。再往水溶液中加适H3N．．量氯仿或苯，在0℃下通氯气至饱和。最后以吡啶作H20j](No3+催化剂。在0～150qC下，4一丁二醇和甲烷硫酰氯反应得到白消安粗产品。最后用丙酮重结晶后可得白该方法的优点是纯度高，重现性好，缺点是合消安精品。成周期长，使用高价化学试剂硝酸银及产生难处理1．2．4三氮烯咪唑类和肼类(氮烯咪胺的合成)

8、的碘化银渣，铂的利用率低。o．．2c。洲2．2．2卡铂的合成(／‘／Il＼Q2．Uc‘NH2、关于卡铂的合成，在国内外专利和文献中有较⋯N=N—N[CH3)2多报道⋯t，现举例如下：合成路线以ALC(5一氨基一1H一咪唑一4一甲酰胺)在中国专利CN1012300