铂类配合物抗肿瘤药物研究进展

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1、铂类配合物抗肿瘤药物研究进展1.前言2.新抗肿瘤铂配合物的设计2.1具有空间位阻的铂配合物2.2Pt（Ⅳ）配合物2.3反式铂配合物2.4多核铂配合物11.前言关于铂类抗肿瘤配合物的研究要追溯到上个世纪六十年代。1969年，Rosenberg偶然发现铂类化合物可以抑制细胞的分裂，经鉴定顺-二氯二氨合铂(1)和顺-四氯二氨合铂(2)应对此现象负责。随后，Rosenberg及其合作者用患有肉瘤180和白血病L1210的小鼠做实验，得出铂类配合物可以用于癌症治疗的结论。最终导致顺-二氯二氨合铂（即顺铂）于1971年进入Ⅰ期临床试验。1978年批准顺

2、铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物。现在，顺铂是全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为5亿美圆。除对睾丸肿瘤和卵巢癌有特效外，也对口咽癌、支气管源性癌、子宫颈癌、淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤、膀胱癌、成神经母细胞瘤等有治疗作用。2(1)Cisplatin(2)但顺铂也有一些不利因素，如毒副作用、抗肿瘤谱窄、抗药性及水溶性低。严重的毒副作用，诸如肾毒性、神经毒性和呕吐等限制了给药剂量，典型剂量为100mg/天，可连续五天给药。为了减少肾毒性，已应用静脉内水合作用和利尿剂，尽管对门诊病人这种治疗是不方便的。5-羟色胺（血清素）受体拮抗药也有助于

3、缓解一些病人的恶心、呕吐现象。一些保护救助试剂如美司钠(mesna)、WR-2721，二乙基二硫代氨基甲酸盐、硫代硫酸盐也被利用来控制顺铂的毒性。但是，这些试剂所扮角色尚未被搞懂，它们仍不能用于常规的铂化疗。顺铂虽用于治疗一些癌症，但抗肿瘤谱仍相对狭窄，有些肿瘤天生具抗药性，有些在接受初始治疗后产生抗药性。顺铂水溶性不高，采取静脉注射给药，又给门诊病人带来不便。为了克服抗肿瘤谱窄、抗药性、水溶性低及毒副作用，推动了铂抗肿瘤药物的发展。3自从顺铂后，合成了几千个铂配合物并测试抗肿瘤活性，有30种左右已经进入人体临床试验，但只有卡铂(3)获得全

4、球批准并作为常规临床使用。卡铂(3)比顺铂毒性低，给药剂量高于顺铂，为一个剂量2000mg。由于毒性低于顺铂，卡铂(3)获得全球批准和应用。不幸的是，卡铂抗肿瘤谱与顺铂一致，而且仍采用静脉注射给药。最近，Oxaliplatin（TransplatinR、EloxatinR）(4)在法国和其他欧洲国家被批准为结肠直肠癌的二线治疗，254-S（nedaplatin、AquplaR）(5)和DWA-2114R（Miboplatin、NeoplatR）(6)在日本获得批准。尽管Oxaliplatin在预临床实验中与顺铂无交叉抗药性，但仍未显出任何优

5、势。所以要进一步设计低毒、口服，与顺铂、卡铂无交叉抗药性的药物。(3)Carboplatin(4)Oxaliplatin4(5)254-S(6)DWA-2114R在发现顺铂后的随后几年里，依据1973年Cleare和Hoeschele总结的构效关系，所设计新化合物主要集中在顺铂的类似物。最近，基于对铂配合物抗药机理的深入了解，人们试图合理设计新的铂配合物。特殊的化学结构性质被并入新的铂配合物中，人们期望新配合物的体内行为和作用机理区别于顺铂、卡铂，以克服抗药性，拓宽抗肿瘤谱。已设计违背原来的构效关系的非经典药物，诸如反式铂配合物和多核铂配合

6、物。也研究了一些具有口服活性的四价铂配合物。自从顺铂后，关于铂配合物的研究进展惊人。规律性的出现关于铂药物的合成、预临床筛选、作用机理、临床实验的综述文章。本文概述最近10年新配合物的设计和人类临床试验的最新进展。52.新抗肿瘤铂配合物的设计新的抗肿瘤活性配合物多数遵循1973年Cleare和Hoeschele总结的构效关系。该构效关系表明：显示活性的铂(Ⅱ)、铂(Ⅳ)配合物应为顺式结构，通用分子式为cis-[PtX2(Am)2]，cis-[PtX2Y2(Am)2]，X是离去基团，Am是惰性胺，N上至少要有一个H原子。X是一价负性基团，与铂

7、有中等束缚力，有微弱的反式效应以避免活化胺。如果X为不稳定的离去基团ClO4-、NO3-，则毒性大；如果X为惰性离去基团如SCN-，通常无活性。该构效关系统治了铂配合物的设计20多年，直到最近依然有效。目前所有进入临床试验的铂配合物遵循该指导路线。但很明显，较之已有药物，纯粹的顺铂、卡铂的类似物或许不能提供任何实质性的临床优势。一些研究者采用违反该构效关系的方法合成了一些铂配合物，显示具有抗肿瘤活性。对有特殊特性的药物进行合理设计，可以口服给药，或设法避开了已知的抗药机理。62.1具有空间位阻的铂配合物目前，在发展新的能克服先天或后天抗药性

8、及扩宽抗瘤谱两方面，铂类药物进展很小。一些配合物临床表明有希望，但离上市仍遥远。最近许多工作阐明关于肿瘤对顺铂的根本的抗药机理。抗药机理主要为以下几方面的结合：（1）降低铂配合物