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1、中山大学研究生学刊(自然科学、医学版)第29卷第4期JOURNALOFTHEGRADUATESVOL129№42008SUNYAT2SENUNIVERSITY(NATURALSCIENCES、MEDICINE)20083抗肿瘤药物的研究进展郑晓克(中山大学中山医学院,广州510080)摘要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。关键词:抗肿瘤药物癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位
2、居第二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细
3、胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。3收稿日期:2008-10-08作者简介:郑晓克,女,19
4、82年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2ki118576@sohu1com。《研究生学刊》(自然科学、医学版)二○○八年第4期1细胞毒类抗肿瘤药111拓扑异构酶抑制剂[1]真核细胞DNA拓扑异构酶Ⅰ是生物体内及其重要的细胞核内酶,参与DNA复制、转录和修复等所有关键的核内过程。DNA拓扑异构酶Ⅰ已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性,其Topo酶的含量及活性远远高于
5、正常体细胞,因此抑制Topo酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖,进而杀死肿瘤细胞的作用。Topo酶[2][3]已成为个公认的抗癌药物的作用靶点2以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物211蛋白激酶C(PKC)及其抑制剂PKC是Ca2+和磷脂依赖性蛋白激酶家族,需由第二信使二酰基甘油(DAG)激活。是细胞信息传导过程中起重要作用的调节酶,又是促癌物质佛波酯的高亲合力受体或靶点。佛波酯促癌物TPA(122O2tetradecanoylphorbol2132ac2etate)可取代DAG活化PKC。在正常生理状态下,PKC的活化是短暂的。因
6、为DAG自细胞膜上产生后数秒或数分钟内即消失。但用TPA处理细胞时,首先引起PKC的持续活化,然后导致该酶的降解,最终从细胞中耗竭。前者是TPA的正向作用,后者则为负向作用。PKC过度表达与耗竭的细胞则有可能“逃脱”生长因子的负反馈控制,成为“失控”的增殖细胞致癌⑶。PKC活化剂一般都有促癌活性,而在PKC抑制剂中不少化合物具有抗促癌或抗癌活性。PKC抑制剂根据作用部位可分为:①作用于PKC催化区的抑制剂如stauros2porine;②作用于PKC调节区的抑制剂如calphostinC;③作用于PKC催化区和调节区的抑制剂如地喹氯
7、胺类。staurosporine是目前发现的最强的PKC抑制剂,已进入临床评价阶段。212蛋白酪氨激酶(PTK)抑制剂PTK是一组酶系,能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上,使其残基磷酸化,从而激活各种底物酶,通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。多数肿瘤细胞PTK活性异常升高,因此PTK是一个非常重要和有价值的抗肿瘤[4]靶点。213蛋白激酶A(PKA)及其抑制剂PKA分为环磷酸腺苷(cAMP)依赖的蛋白激酶Ⅰ和Ⅱ。研究表明,cAMP结合的蛋白表达异常与结肠癌的发生有关。cAMP类似物能抑制肿瘤细胞的生长
8、和促进人体结肠癌细胞系的分化。82氯环磷酸脲苷对结肠癌的抗肿瘤活性与特异性抑制PKAⅡ有[5]关。在恶性胶质瘤细胞模型上,通过使用蛋白激酶A抑制剂或利用RNA干扰技术沉默cAMP反应元件结合蛋白来敲除cAMP依赖蛋白激酶A的功能会导致
