新型顺铂给药系统的制备及其生物活性评价.pdf

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1、药物生物技术PharmaceuticalBiotechnology2012，19(3)：227～231227新型顺铂给药系统的制备及其生物活性评价蒋薇薇，沈雁，熊晔蓉，涂家生(I．中国药科大学药剂学教研室，江苏南京210009；2．中国药科大学基础部无机化学教研室，江苏南京210009)摘要以生物发酵法获得的^y一聚谷氨酸经酸降解后得到小分子一聚谷氨酸(^y—PGA)，柠檬酸(CA)通过酯化反应修饰其侧链羧基制备^y一聚谷氨酸-柠檬酸(一PGA—CA)，再将顺铂(CDDP)与一PGA-CA上的羧基相结合制备得载药复

2、合物^y-PGA—CA—CDDP，凝胶色谱法测定分子量，OPDA法测定载药量及有效结合率，透析法结合HPLC研究其对Jf~13的缓释效果，MqT法检测复合物的体外抗肿瘤活性，采用新鲜兔血检测载体材料及复合物的溶血性。实验结果表明：成功获得一PGA—CA及一PGA—CA—CDDP，该复合物相对分子质量约为66k，有效结合率达65％，载药率达16％一20％，48h时顺铂的累计释放率达到50％，MTr检测显示该复合物对肿瘤细胞具有良好的抑制效果，相对于游离顺铂具有较低的毒l生，且无溶血眭。因此，^y—PGA—CA可作为药

3、物载体，一PGA—CA—CDDP具有潜在的临床应用价值。关键词^y一聚谷氨酸；顺铂；．聚谷氨酸．柠檬酸一顺铂复合物；抗癌活性中图分类号R979．1文献标志码A文章编号1005—8915(2012)03—0227—05顺铂[Cis—dichlorodiammineplatinum(II)，CDDP]由氨酸一柠檬酸(^y—PGA—CA)的活性羧基上，制备得载药复合Rosenborg等人于1965年首次提出其具有抗癌活性。顺物，并对其性质进行了研究且初步考察了其生物活性。铂的抗癌谱广，属细胞周期非特异性抗癌药，对肉瘤、恶

4、性1材料上皮肿瘤、淋巴瘤及生殖细胞肿瘤都有疗效。但因其溶解度低、无靶向性及严重的毒副作用，包括急性。肾毒性、耳1．1主要试剂毒性和长期神经毒性，因此顺铂在临床应用上仍受到很大顺铂(CDDP，纯度I>99％，山东铂源有限公司)；硝酸银限制[3-4]。目前有两种潜在的可行方法可克服上述缺陷，其(AgNO，上海试剂一厂)；一聚谷氨酸(^y—PGA，Mn≥一就是小分子铂类复合物的合成研究，如卡铂和奥沙利1000k，南京工业大学生化中心)；一水合柠檬酸(南京化学铂，目前均已进入临床应用，对卵巢癌和结肠癌有良好的试剂一厂)；邻

5、苯二胺(OPDA，国药集团化学试剂有限公治疗效果。另一种是大分子载体的引人，该方法基于EPR司)；N，N--Fp基甲酰胺(DMF，国药集团化学试剂有限公效应，使得载入于大分子中的顺铂可以靶向性输送到肿瘤司)；1一乙基一(3一二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI，组织(被动靶向)L6]。目前，国内外报道的大分子载体主要阿拉丁试剂有限公司)；N一羟基硫代琥珀酰亚胺(NHSS，上包括聚合物胶束、长循环脂质体和水溶性聚合物，海共价化学科技有限公司)。它们均极大地提高了药物的生物利用率，有效地降低药物1．2主要仪器的毒副

6、作用，但其仍存在稳定性差、药物无明显缓释性等缺DionexUltimate3000系列高效液相色谱仪(德国戴安公点。曾有研究以生物发酵而得的一聚谷氨酸作为载体连接司)；GPC系统(泵：LC一20A；检测器：SPD-20A，El本岛津公顺铂，制备聚谷氨酸-顺铂复合物，取得较好的结果，但司)；752N紫外可见分光光度计(上海精密科学仪器有限公是仅以小分子^y一聚谷氨酸作为载体还存在载药量低、载体用量大和释放率低的缺点。司)；透析袋(截留相对分子质量3．5k，美国Sigma公司)。针对上述缺点，本文采用了一种连接效率更高

7、的新型药2方法物载体：^y一聚谷氨酸一柠檬酸，即将水解后的一PGA先与小分子柠檬酸(CA)发生酯化反应，得到^y一聚谷氨酸一柠檬酸聚合2．1小分子质量一聚谷氨酸的制备物，使得载体侧链有更多的活性基团供药物的接入，并且减称取一聚谷氨酸适量，加蒸馏水溶解制得2％溶液，浓低了药物接入的空间位阻，再把顺铂(CDDP)连接到一聚谷盐酸调pH值至2～3，121℃、0．1MPa条件下反应20rain收稿日期：2012—02-01修回日期：2012．04．12基金项目国家自然科学基金(No．81072588)；国家“重大新药创制”

8、科技重大专项资助项目(No．2011ZX11501)；中央高校基本科研业务费专项资金(JKQ2011018，JKY2011071)。作者简介：蒋薇薇(1987一)，女，江苏盐城人，主要研究方向：药物新剂型与新技术，在读硕士，E-mail：jww0541527@126．con。通讯作者：涂家生，男，教授，Tel：025—83271305，E—mail：jias