Keapl／Nrfs—ARE信号通路与砷诱导氧化应激致肿瘤机制关系研究进展-论文.pdf

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1、2生!旦2Q旦箜鲞筮!期ChinJEndemiol。January20．2014．V0J．33．No．1·109··综述·Keapl／Nrfs—ARE信号通路与砷诱导氧化应激致肿瘤机制关系研究进展许熙国王大朋刘星金洹宇安艳【关键词】砷；NF—E2相关因子2；Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白一1；抗氧化反应元件；肿瘤流行病学资料表明，砷是一种明确元件(ARE)信号通路作为体内主要抗生成等方面还显示出特异性作用[13]。的人类化学致癌物。长期砷暴露可引起氧化应激通路之一，在抗肿瘤、抗氧化应目前认为，Nrf2激活是细胞抗击氧慢性砷中毒，引发多种病症⋯。由于砷与激、调节谷胱甘

2、肽(GSH)合成等方面发化应激的关键步骤，亚砷酸盐或砷酸盐机体作用十分复杂．且没有建立致肿瘤挥着广泛的细胞保护作用。然而，NF—也是常见的Nrf2激活物[14】。Nrf2的激活动物研究模型，故到目前为止，砷毒性作E2相关因子一2(Nf2)的持续高表达却会受多方面调控，主要涉及Nrf2与Keapl用机制仍未明确。近年研究表明，砷毒性引起细胞恶性转化_7]。此外，不同剂量的的相互作用以及维持Nrf2表达水平稳作用机制主要涉及氧化应激、表观遗传砷暴露对Nrf2和Keapl的诱导表达也定的机制。其中Keapl被认为是Nrf2改变和细胞增殖凋亡异常等方面。在众有所差异_8]。

3、因此，近年来该信号通路与信号通路的关键调节因子，并作为分子多的砷毒作用机制假说中．砷诱发氧化砷毒作用机制之间的关系受到国内外学开关调节Nrf2介导的抗氧化反应。应激日益成为研究重点。并被认为与砷者的广泛关注，作者就Keapl／Nfs—ARENrf2的表达调控主要通过以下方式_l5]：致肿瘤密切相关。信号通路与砷致肿瘤机制关联性研究现在正常生理状态下，Nd'2定位于细胞质近年来。不少学者提出了一些砷化状做以下综述。中，与E3泛素连接酶Keapl相互作用而物致肿瘤效应的分子机制假说，如表观1Keapl／Nrfs—ARE信号转导通路构处于抑制状态。Keapl可促进Nrf2

4、泛素遗传修饰]、氧化应激、染色体异常、细成和调控机制化而被降解，因此Nrf2的表达量维持在胞增殖与凋亡异常、细胞周期阻滞、信号Keapl／Nfs—ARE信号转导通路的较低水平。当受到活性氧或亲电性化合通路改变等_4，其中氧化应激和表观遗核心分子包括Nrf2、NF—E2相关因子一1物等氧化应激源(如砷)的信号攻击后，传学改变(尤其DNA甲基化异常)日益(Nrf1)、Keapl和ARE。Nrfl和Nr￡2皆Nrf2与Keapl解离。然后Nrf2因子转位成为研究的重点。随着各项研究的深入属于碱性亮氨酸拉链CNC亚家族(CNC进入细胞核，通过碱性亮氨酸拉链开展．砷诱导氧化应

5、激致肿瘤可以很好basic—leucine～zipper，bZIP)，该亚家族具(bZIP)结构与sMaf异二聚体化，并与地解释砷致肺、肾和膀胱癌的发生机制。有特征性的43个氨基酸同源区与果蝇ARE上特定序列结合激活靶基因转录，这一假说主要依赖于砷甲基化代谢过程cap—n—collar蛋白同源。研究表明，Nrfl和从而调节抗氧化酶蛋白的表达。诱导解中生成的自由基，特别是二甲基砷(DMA)Nr￡2都是许多组织中普遍表达的转录因除后，Keapl因子重新进入细胞核与和一甲基砷(MMA)代谢产生的胂自由子_9]。Nrf2和它的胞质接头蛋白Keapl是Nrf2结合，转位到细胞

6、质恢复正常，如图基[。细胞抗氧化反应的中枢调节者，能被多1所示_7]。此外，Nrf2也可被丝裂原活化Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白一1种氧化性和亲电性化合物激活。进而蛋白激酶(MAPKs)、蛋白激酶C(PKC)、(Keap1)／核转录因子红细胞系一2p45Nrf2与小分子肌腱纤维瘤蛋白(sMaf)形磷脂酰肌醇3一激酶(PI3K)及蛋白激酶(NF—E2)相关因子(Nrfs)一抗氧化反应成异二聚体后启动ARE靶基因转录。样内质网激酶(PERK)等蛋白激酶磷酸ARE是一个特异的DNA一启动子结合序化后激活，从Keapl结合物中解离转入DOI：10．3760／cma．j．i

7、ssn．2095—4255．2014．列，位于超氧化物歧化酶(SOD)、血红素细胞核调节各种靶基因的表达_16]。01．035氧化酶一1(HO一1)等Ⅱ相解毒酶和抗氧2Keapl／Nrfs-ARE信号通路与砷致基金项目：日本文部科学省日本学术振化酶基因的5端启动序列『1，激活后启肿瘤兴会研究辅助金资助项目(20390173)；苏州动Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶基因的表达，在体内外的抗氧化过程中，体内正大学国家自然科学基金预研项目发挥抗氧化作用，从而调节细胞生长n。常生理信号通路Keapl／Nrfs—ARE发挥(Q3126982)；国家自然科学基金重大国际(地Nrfl结构