mtor信号通路与肿瘤的研究进展

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1、mTOR信号通路与肿瘤的研究进展【摘要】哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞生长、增殖、分化、细胞周期调控等多个方面起到重要作用。近年来发现mTOR相关的信号通路复杂且涉及面广泛，其中多个元素的调控异常都与肿瘤的发生密切相关。mTOR抑制剂能够抑制由于该信号通路异常引起的癌基因的转化、肿瘤的生长和肿瘤血管生成。到目前为止，4种mTOR抑制剂被有效地应用于临床，有的已进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验。因此，对mTOR信号通路的深入研究对肿瘤的靶向性治疗具有重要意义。【关键词】mTOR信号通路；雷帕霉素；

2、mTOR抑制剂；肿瘤治疗ChinaABSTRACT:Mammaliantargetofrapamycin(mTOR)isaserine/threonineproteinkinasethatiscentrallyinvolvedinthecontrolofcellgrowth,proliferation,differentiationandcellcycleregulation.RecentstudieshavefoundthatthemTORpathwayiscomplicatedandthedysregulationofmTORpathwayisrecognizedto

3、beassociatedwithlotsoftumors.SeveralinhibitorsofmTORcouldinhibitoncogenetransformation,growthandangiogenesisoftumors.Sofar,fourinhibitorsofmTORhavebeentestedinclinicaltrials,andsomehavebeenaccessedtophaseⅡorⅢtrial.Therefore,inthisreview,we32discusstheregulatorsthatgovernmTORpathwayactivit

4、y,andhighlightclinicalresultsobtainedwiththefirstgenerationofmTORinhibitorstoreachtheoncologyclinics.　　KEYWORDS:mTORsignalingpathway;rapamycin;mTORinhibitor;tumortherapy　　　哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，从酵母到哺乳动物其广泛存在，且进化十分保守。mTOR是1991年HEITMAN等在分析不同啤酒酵母突变体对雷帕霉素抵抗作

5、用的差别时发现的[1]。mTOR属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(phosphatidylinositol3-kinase-relatedkinase,PIKK)蛋白家族，在调节细胞生长、增殖、调控细胞周期等多个方面起到重要作用。目前发现mTOR信号通路的过度活化与肿瘤的发生、发展密切相关，是肿瘤治疗的一个重要靶点。因此本文就mTOR信号通路与肿瘤的关系及治疗作一综述。　　1mTOR的结构　　1.1mTOR的分子结构32　　人的mTOR基因位于1p36.2上，其mRNA翻译后的蛋白质有2549个氨基酸残基，其分子结构复杂，分子质量为289ku。mTOR的结构域从氨基端到羧基

6、端依次为HEAT重复序列(即Huntignton、EF3、PP2A一个亚基、TOR1)、FAT结构域、FRB激酶结构域、NRD及FATC结构域(图1)。mTOR的N端有20个重复的HEAT序列，每个HEAT大约由40个氨基酸残基组成2个α螺旋，每个α螺旋都有一个亲水基团和一个疏水基团。这些重复的HEAT模体介导了蛋白质间的相互作用[2]。靠近mTOR的C端有一个激酶结构域，约234个氨基酸残基，其结构和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的催化域相似，是mTOR属于PI3K蛋白激酶类家族的重要原因之一。紧挨着激酶结构域上游的是FRB(FKBP12-rapamycinbindin

7、g)结构域，它是FKBP12-rapamycin复合物的结合位点，在雷帕霉素特异性抑制mTOR中起着连接作用：雷帕霉素可与细胞内的受体FKBP12结合形成FKBP-rapamycin复合物，再与mTOR的FRB区相结合，从而抑制mTOR的激酶活性[3]。FRB激酶结构域的上游是一个相对较大的FAT(focaladhesiontargetingdomain)结构域，约568个氨基酸残基，同样在mTOR的C端最后也有一个FAT结构域，即FATC(focaladhesiontargetingdomainofC-ternimal)结构