mTOR信号通路与细胞生长调控

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1、万方数据生物物理学报第二十三卷ACTABIOPHYSICASD汀CA第五期二oO七年十月V01．23N05o吨2007mTOR信号通路与细胞生长调控王志钢，吴应积，旭日干(内蒙古大学生命科学学院，哺乳动物生殖生物学与生物技术教育部重点实验室，呼和浩特O10021)摘要：mTOR(themammali锄taIgetofrapamycin)是一个进化上十分保守的蛋白激酶，属于PⅡ(K(thephosph“dylinos的lkina∞-陀1舢edkiIla∞)超家族，作为ser，rbr激酶而起作用．它可以汇聚和整合来自于营养．生长因子、能

2、量和环境压力对细胞的刺激信号，进而通过下游效应器(4EBPl和S6融)调节细胞生长．mTOR信号通路还影响胚胎干细胞和早期胚胎的发育，并且与肿瘤，肥胖及代谢紊乱等疾病有关．对m1’oR信号通路的生理功能、分子组成和调节机制的研究不仅可以深入了解细胞生长调控的机制，而且对于相关疾病的治疗具有重要意义．关键词：m1DR；信号转导；细胞生长；调控学科分类号：Q260引言细胞生长调控是一个受多因素影响的复杂过程，它不仅受到时间和空间的限制，还受到营养条件和细胞内外环境条件的影响。在营养条件合适并有其它刺激生长的因子存在时，细胞通过生物大分子

3、合成而使得质量和形态都得到增长，此时则表现为生长。尽管目前对细胞生长和细胞周期分裂是如何协调的机制了解得还很少，但信号蛋白TOR(taIIgetofrap锄yCin)在从酵母到果蝇直至哺乳动物细胞中，作为细胞生长的中心协调器的作用已为人们所认识，这一在进化上保守的协调器调节着基本的生物加工过程Ⅲ。TOR属于PⅡ张(nlcphosphatidylinositolkin2use．relatedkinase)超家族，作为Ser门r11r激酶而起作用，首先在酵母中发现。随后在哺乳动物中也发现了酵母TOR的同源物，分别命名为F凡垤(FKBP—

4、r印amycill-associatedprotcin)、＆玎T(m-panl、，cinandFKBPta盯get)和RpLPT(rapanlycintar常t)闭，现统称为mTOR(thema姗ali锄t扑getofr叩anlycill)。早期发现用产自链霉菌的大环内酯类抗生素rap加1ycin处理可以诱导酵母细胞和哺乳动物淋巴细胞G1期阻滞；而在其他类型细胞中，rapanlycill延滞细胞周期的进程，而不是绝对的阻断。近年的研究已将TOR与动物生理、个体发育与生长，尤其是细胞生长联系在一起。在果蝇中，幼期敲除TOR(dTOR)

5、基因导致了成体形态变小，敲除了TOR基因的细胞也引起细胞形态变小。在哺乳动物细胞中，rap锄ycin处理也可使细胞形态变小，而mTOR信号的重建可以拯救这种缩小的细胞形态表型，mTOR汇聚了来自于细胞内外的营养、生长因子能量和环境压力的信号【3】。所以，TOR信号通路被认为是一个调节细胞周期进程和细胞生长的信号汇聚(convergence)点。本文主要阐述近年来作为细胞生长中心协调器的mTOR信号通路在细胞生长调控中的作用以及分子组成方面的研究进展。1mToR信号通路的功能1．IToR信号通路的生理功能TOR通路在酵母中的基本功能是

6、感受营养状况进而控制细胞生长，当条件适合时，TOR通路被激活，酵母细胞生长、出芽【4l。在蚊虫@e如s伽卯打)繁殖时，吸血激发脂肪体内卵黄原蛋白(vitellogenin，Vg)基因的表达，血食(bloodmeaI)这一营养信号是通过TOR信号通路转导的。TOR信号通路的阻断可以明显地抑制Vg基因的表达和卵巢的发育【5】。在哺乳动物中nlTOR通路保留了在酵母和昆虫中的基本功能，同时又有许多重要收稿日期：2007_05-2l基金项目：国家‘％63”计划(2002AA242061)和内蒙古自然科学基金项目Q00607010507)通讯

7、作者：旭日千。电话：(047l冲》92443，传真：(0471)499507lBmail：l删zg@imu．edu．cn万方数据334生物物理学报2007年的功能被发现。mTOR信号通路与细胞的生长、分裂、存活、迁移、自我更新和细胞周期进程等生理过程密切相关。它不仅调节细胞的生长，而且对小鼠的早期胚胎发育甚至出生后的生长都有影响。虽然mTOR通路与哺乳动物寿命的关系还没有被揭示，但近年的研究成果已显示出TOR通路在后生动物的发育和成体代谢中起着重要的作用，TOR调节着与营养相关的生理过程。1．2由mTOR信号通路介导的信号刺激因子在

8、哺乳动物中mTOR与其它不同的蛋白结合，形成了两种复合体mToRCl(nlTORComplex1)和mTORC2(mTORComplex2)。mTORCl对mp加1)，cin敏感，而mTORC2不敏感【4】。过去十几年的研究主要集中于