《pi3k-akt-mtor信号通路参与调控细胞分化》

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1、北京协和医学院;中国医学科学院博士学位论文PI3K-Akt-mTOR信号通路参与调控细胞分化姓名：孟艳申请学位级别：博士专业：内科学指导教师：赵春华;张宏冰20080601中国医学科学院北京协和医学院博士研究生学位论文摘要P13K．Akt．mTOR信号通路在生物体内众多细胞信号通路中占据相当重要的地位，参与调控如增殖、代谢、生长、分化、凋亡等多种生命现象，同时在炎症、肿瘤、代谢和心血管疾病的发病机制中起重要作用，对P13K-Akt—mTOR通路的研究是目前生命科学研究领域的热点。本文的第一部分探讨mT

2、OR信号通路与细胞分化之间的关系。细胞分化的异常可以引起多种疾病，肿瘤就是一种分化异常的疾病。而P13K-Akt．mTOR通路涉及多个原癌基因和抑癌基因，该通路的异常活化在肿瘤中最为常见。实验结果表明，mTOR信号通路的过度活化对细胞分化起着阻碍的作用。同时研究结果表明，mTOR信号通路对于分化的影响是通过对Notch信号通路的调控来实现的。该调控过程涉及多个分子的参与，形成了mTOR--p63--Jagged-l--Notch的通路对分化进行调控。此项研究对于探讨肿瘤发生机制和治疗都有着重要的作用。

3、本文的第二部分主要研究P13K-A船．mTOR信号通路对胰岛素信号通路的调控机制。实验结果表明，P13K．Akt-mTOR信号通路中的重要受体PDGFR对胰岛素信号通路起着重要的调控作用。PDGFR对胰岛素信号通路的调控是通过对胰岛素通路下游分子胰岛素受体底物(insulinreceptorsubstrates，IRS)的调控来实现的。本文的第三部分旨在比较P13K．Akt．mTOR信号通路在间充质干细胞(Mesenchymalstemcells，MSCs)和脂肪前体细胞系3T3．L1的成脂肪分化过程

4、中的作用。实验结果表明，在3T3．L1成脂肪分化过程中需要mTOR信号通路的激活，而且这个过程需要胰岛素的参与。而在MSCs的成脂肪分化过程中，mTOR信号通路却呈现下调趋势。因此，mTOR信号通路在这两种前体细胞中的作用是不同的，这是由上述两种细胞的本质和在生物体内所起的作用不同所决定的。关键词P13K，mTOR，胰岛素信号通路，胰岛素受体底物，PDGFR，Notch,分化4中国医学科学院北京协和医学院博士研究生学位论文AbstractP13K-Akt-mTORsignalpathwayplaysv

5、ariousrolesincellmetabolism，proliferation,apoptosis，growthanddifferentiation．Malfunctionofthispathwayhasbeenimplicatedinhumancancer,inflammation，metabolism，andcardiovasculardisease．Therefore，thispathwayisregardedasoneofthemostimportantsignalingpathwaysa

6、ndiscurrentlyunderintensiveinvestigation．AberranteelldifferentiationCanresultinmanydisorders，suchascancelCancerisadifferentiationdefectivedisease．Inthefirstpartofthisthesis，weinvestigatedtherelationshipbetweenmTORsignalpathwayandcelldifferentiation．Mult

7、ipleproto··oncogenesandtumor-suppressorgenesinP13K··Akt··mTORsignalpathwayarefrequentlyalteredintumors．Ourexperimentalresultsshowthatover-activationofroTORsignalpathwaysuppressescelldifferentiation，whichisNotchdependentandthroughp63--Jagged一1--Notchcasc

8、ade．Ourfindingsmaygainsomeinsightsintothemechanismoftumorigenesisandprovidenovelapproachesforcancertherapy．Inthesecondpartofthisthesis，wedemonstratedthatPDGFR,animportantRTKinP13K··Akt··mTORsignalpathway,contributessignificantlyt