人 ARD1在肿瘤发生发展中的作用研究进展.pdf

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1、广东医学2014年6月第35卷第12期GuangdongMedicalJournalJun．2014，Vo1．35，No．12·1959·人ARD1在肿瘤发生发展中的作用研究进展胡新攀，白松，王晓斌，李硕昆明医科大学第一附属医院干疗外科(昆明650032)蛋白质的乙酰化修饰是由一类乙酰基转移酶完成的，已WANG等研究发现ARD1的缺失影响到细胞的存活和增发现的乙酰基转移酶家族成员10多个，它们各自的作用靶殖，并且对其是致命的，其具体作用机制有待进一步研究。分子有所不同，其生理意义也有所不同。ARD1(

2、arrestdefec—3hARD1与甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、rivel，ARD1)基因是N一乙酰基转移酶(N—acetyltran—大肠癌等疾病相关sferase，NAT)家族成员之一⋯，近年来逐渐成为研究的热3．1与甲状腺癌的关系ARNESEN等研究发现，对比点。ARD1基因最初在酵母细胞中发现它与NAT1基因结其非癌组织标本，多数乳头状甲状腺癌组织中的NATH在合，生成NatA复合体，催化细胞内多种蛋白质乙酰化。其中mRNA水平和蛋白水平均高表达，而NATH表达降低的癌组NAT1

3、是乙酰化的催化亚基，ARD1是调节亚基J。但最织标本中，同时检测到了ARD1的表达降低，通过siRNA抑近的报道认为ARD1蛋白单独也可能具有催化蛋白的乙酰制NATH的表达后，ARD1的表达伴随降低，说明，NATH正化反应的活性。人ARD1(humanarrestdefective1，向调节ARD1的表达。而少部分癌组织标本中检测到hARD1)在人类多种肿瘤疾病研究中，从基因至蛋白水平的研NATH表达高，hARD1表达降低，这种表达分离的情况，AR．究均有所涉及，但现有实验结果提示，hARD1活性调节

4、有着多NESEN等认为这可能是部分hARD1不依赖于NATH独样性，其对肿瘤发生发展的作用尚不清楚，有待深入研究。立发挥某些功能。1hARD1基因的结构、表达和分布3．2与乳腺癌的关系余敏等_1研究发现hARD1在乳腺该基因定位于人染色体的xq28区域，全长5019bp，含癌中高表达，提出hARD1可能是乳腺癌的潜在标志物。有7个外显子，编码235个氨基酸．蛋白质分子量预测为KUO等研究发现hARD1在Xq28位点的杂合性降低。因26．5kD。研究表明45—130AA为N一乙酰基转移酶的为基因组的稳定

5、性缺失是早期癌发展中分子水平变化的关功能区，1—58AA序列为hARD1与NATH的结合区，78—键步骤，他们将hARD1看作是乳腺癌的一个抑癌因子，其研83AA序列含有hARD1的核定位信号。研究证实hARD1的究表明hARD1高表达与乳腺癌中预后较好的某些因素有氨基l一178AA部分为球状结构，179—235AA为无结构区关，如较小的肿瘤体积，更少的淋巴转移，较长的无复发期并可以自由活动，该区称为c端，其功能尚不清楚。等，说明对于保持较高水平hARD1的乳腺癌患者可能提示hARD1广泛表达于人体多

6、种组织，包括脑、心、肝、骨骼肌、预后较好。肠、脾、肾等，在细胞水平上，主要表达于胞浆中，在胞核中ZENG等利用RT—PCR和免疫组织化学法来测量只有微量表达J。253例乳腺癌组织标本中ARD1和基质金属蛋白酶一9(Ma—2hARDI基因在细胞增殖和凋亡中的作用trixMetalloproteinase一9，MMP一9)的表达，对比配对的非癌组织，两者均呈高表达，而ARD1和MMP一9的表达水平呈现2．1ARD1与细胞凋亡有关ARNESEN等研究发现，柔负相关。同时对患者进行15年的追踪查访发现，MMP

7、一9高红霉素(daunorubicin，DNR)诱导Hela细胞等多种细胞凋亡表达的患者在总存活率和无瘤存活率方面比低表达患者差，时，ARD1发生裂解，利用siRNA抑制ARD1表达，细胞在低ARD1高表达患者有着较好的总存活率和无瘤存活率，而浓度DNR诱导下即发生凋亡。XU等研究发现，ARD1通ARD1高表达、MMP低表达的患者总存活率和无瘤存活率最过RelA／p65来调节髓细胞白血病一1基因(myeloidcellleu．好。多元存活率分析，TNM分期、ARD1表达、MMP一9表达kemia一1，

8、MCL1)的表达来抑制细胞凋亡。PARK等研究和结合ARD1与MMP一9表达，四者对预后指标——总存活发现，利用RNA干扰技术抑制ARD1表达，可以使多柔比星率和无瘤存活率的关系是相互独立的。说明结合对ARD1失去诱导NF—K活性，相反，ARD1的高表达可以加强其诱导和MMP一9的分析对乳腺癌患者的预后判断有着重要意义。’活I陡。免疫荧光实验揭示ARD1通过乙酰基转移酶区域和核3．3与肺癌的关系LIM等钊研究发现，在肺癌细胞中，糖体灭活蛋白1(ribos