磷脂酶D在肿瘤发生中的作用机制研究进展.pdf

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1、肿瘤防治研究２０１３年第４０卷第９期·８９９·ｄｏｉ：１０．３９７１／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－８５７８．２０１３．０９．０１８磷脂酶Ｄ在肿瘤发生中的作用机制研究进展高雅，曹函溦，胡天惠关键词：磷脂酶Ｄ；癌症；信号转导中图分类号：Ｒ７３０．１文献标识码：Ａ［９］０引言靶蛋白都被证实与细胞增殖和癌细胞转移有关。磷脂酶Ｄ（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＤ，ＰＬＤ）是调控机体研究表明，过表达ＰＬＤ将导致ＭＤＭ２癌基因表达磷脂代谢的重要酶类，近年来大量研究表明，ＰＬＤ增加、降低ｐ５３稳定性，同时还通过抑制野生型ｐ５３与细胞增殖和肿瘤形成密切相关。ＰＬＤ在多种恶蛋白转录调控的靶蛋白ｐ２１／ＷＡＦＩ的

2、表达，进而抑制［１０］性肿瘤中表达和活性增高并促进肿瘤的增生和浸ｐ５３诱导的细胞凋亡。另外，ＰＬＤ还可通过提润；ＰＬＤ水解产生磷脂酸作为推动肿瘤发生的第二高酪氨酸激酶活性抑制细胞凋亡，并可与酪氨酸激信使，在涉及癌症的重要信号通路网中居于中心地酶协同参与细胞转化。ＰＬＤ２通过募集Ｒａｆ，活化丝位。因此，ＰＬＤ在癌症发生发展中的作用机制与癌裂原激活的蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉ－症的预防和治疗密切相关，并可能成为癌症治疗的ｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）信号级联反应，提供生长信号，与肿瘤［１１］新靶点。本文就ＰＬＤ参与癌症中的信号转导机制的发生发展密切相关。由于ＰＬＤ

3、在肿瘤发展中作一综述。具有重要作用，ＰＬＤ抑制剂因其直接或间接抑制ＰＬＤ功能而具有癌症治疗的潜力。１磷脂酶Ｄ的结构和功能ＰＬＤ在哺乳动物体内存在两种亚型：ＰＬＤ１和２磷脂酶Ｄ在癌细胞中的表达与调控［１－３］ＰＬＤ２。ＰＬＤ１全长１０７４个氨基酸，主要分布于多种恶性肿瘤，包括乳腺癌、结肠癌、胃癌、肾癌［９］细胞核外周高尔基体膜、溶酶体膜以及内质网膜上，及甲状腺癌中，均有ＰＬＤ表达及活性上调现象。其活力受磷脂酰肌醇４，５－二磷酸（ＰＩＰ２）、蛋白激酶研究揭示，过表达ＰＬＤ能够引发同源小鼠形成肿瘤［１２－１３］Ｃ（ＰＫＣ）、小ＣＴＰ酶家族成员（如ＡＲＦ及Ｒｈｏ因细胞锚定非依赖性的生长、浸润

4、及转移。最近［４－７］子）等活性因子调节。ＰＬＤ２全长９３３个氨基临床研究中还发现ＰＬＤ２在结肠癌中的表达水平与酸，与ＰＬＤ１有５０％左右的同源性，在体内基础活肿瘤大小及患者生存时间显著相关，并且ＰＬＤ２基［７］，活力部分地受到ＰＫＣ的调节，能够被［１４］性较高因多态性与结肠癌增加的风险性具有相关性。ＰＩＰ２、ＡＲＦ６、佛波酯（ｐｈｏｒｂｏｌｍｙｒｉｓｔａｔｅａｃｅｔａｔｅ，在高表达细胞基底样肿瘤标志物角蛋白５／１７的组［８］ＰＭＡ）及ＲｈｏＡ活化。织中，ＰＬＤ趋向高表达，且高表达ＰＬＤ１常与患者［１５］ＰＬＤ具有多种细胞生理功能，包括细胞内蛋白预后差有关。另有研究表明，有丝分裂信号

5、通路质转运、细胞骨架动力学、膜的重塑和细胞增殖。能够上调ＰＬＤ活性，并能活化癌基因蛋白，例如［８］ＰＬＤ催化水解磷脂酰胆碱（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ－ｃｈｏｌｉｎｅ，ＥＧＦ、胰岛素、ｖ－Ｓｒｃ和ｖ－Ｒａｓ，提高ＰＬＤ表达能够ＰＣ）生成磷脂酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃａｃｉｄ，ＰＡ）和胆碱，阻断细胞周期停滞和细胞凋亡。以上研究均表明，ＰＡ作为推动肿瘤发生的第二信使，在涉及癌症的ＰＬＤ活性和表达上调均与致癌信号和肿瘤发生有重要信号通路网中居于中心地位。研究证实ＰＬＤ功能性关联。作为潜在致癌基因推动肿瘤发展进程，大部分ＰＬＤ虽然已有大量信息涉及有关ＰＬＤ在细胞生长中的活性变化，但ＰＬＤ对于

6、靶基因的确切作用和调收稿日期：２０１２－０９－２９；修回日期：２０１２－１１－２３控机制我们所知甚少。现有的可能调控机制是：基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１１７２２８４）；福建省自然科学基金资助项目（２０１０Ｊ０６１５）ＰＡ活化ＮＦ－κＢ，后与ＰＬＤ１启动子结合，通过线粒作者单位：３６１００５福建厦门，厦门大学医学院抗癌研究［１６－１７］体信号活化ＰＬＤ１的转录。ＰＬＤ１启动子上已中心［１８］鉴别出有２个ＰＡ／ＮＦ－κＢ功能性结合位点，通信作者：胡天惠，Ｅ－ｍａｉｌ：ｔｈｕ＠ｘｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ作者简介：高雅（１９８９－），女，硕士在读，主要从事消化道ＰＬＤ２启动子目前尚未发

7、现。ＮＦ－κＢ异位表达能够肿瘤发生发展机制的研究［１８］增加ＰＬＤ１的表达，但不能增加ＰＬＤ２的表达。·９００·肿瘤防治研究２０１３年第４０卷第９期另有研究指出，血小板衍生生长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅ－接靶点之一，是细胞生长的重要调控分子，包括细胞［２６］ｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）作为ＰＬＤ的一个生理转录、翻译及细胞骨架的重组等。ＰＡ与雷帕霉活化剂，通过Ｒａｓ－ＥＲＫ／ＰＩ３Ｋ－ＮＦ－κＢ信号级联反应素具有相同ｍＴＯＲ结合域，研究表