sumo化修饰在肿瘤发生中的作用

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SUMO化修饰在肿瘤发生中的作用摘要SUMO化（类泛素化，SUMOylation）是一种翻译后修饰，即小类泛素化修饰物（SUMO）与靶蛋白共价、可逆性地结合过程。在哺乳动物中，SUMO现发现有四种亚型，即SUMO-1，-2，-3和-4。SUMO蛋白在细胞核组织和细胞活性的调控中起重要作用。SUMO在肿瘤发生相关过程中表达量显著提高，诸如细胞生长、分化、衰老、氧化应激以及凋亡。但是SUMO化修饰在癌症肿瘤发展中的作用尚不清楚。因此，本综述将阐述SUMO化修饰在肿瘤发展中的可能作用，并强调SUMO化修饰作为细胞周期调节蛋白的影响，以及对于肿瘤临床治疗前景的提示。值得注意的是，在不同肿瘤组织中，SUMO表达量、SUMO化靶蛋白以及SUMO化通路功能会有所不同。关键词SUMO，肿瘤，泛素1.引言SUMO化（类泛素化，SUMOylation）是一种翻译后修饰，即小类泛素化修饰物（SUMO）与靶蛋白共价、可逆性地结合。最初研究发现了SUMO的四种亚型，即SUMO-1、-2、-3以及-4。这些蛋白质大小约12kDa，三维结构与泛素(ubiquitin)相似。与泛素不同的是，SUMO蛋白在N端结构域有一个10-25个氨基酸的尾部。SUMO，作为类泛素蛋白(Ubl,ubiquitin-likeproteins)家族的一员，与泛素有20%的相似性，SUMO-2和-3有95%的相似性，常被称作SUMO-2/3，二者与SUMO-1有50%的相似性。SUMO 最早在哺乳动物中被发现，被认为是一种与GTP酶激动蛋白RanGAP1共价结合的蛋白。本综述总结了SUMO化修饰的主要特征，重点阐述了SUMO化修饰在肿瘤发展中的作用的相关最新研究进展。1.1.SUMO及其功能SUMO与泛素竞争与底物的结合，因此蛋白的SUMO化修饰并不会导致蛋白酶体性降解。SUMO在一些过程中起重要作用，包括蛋白质稳定性的保持、转录调控、特定转录因子（如糖皮质激素受体(glucocorticoidreceptor,GR)、Myb、CAAT/增强子结合蛋白(CAAT/enhancerbindingprotein,C/EBP)与SP3）的修饰。有很多研究表明，SUMO可以有效降低转录活性。若干基因启动子（例如热休克因子Oct4和Smad4的启动子）通过SUMO的激活需要有活性的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)。SUMO参与一些细胞过程，例如有丝分裂、细胞生长与分化、衰老与凋亡。由于SUMO-1单倍不足或者SUMO-1基因座破坏导致的SUMO-1表达量改变与唇腭裂有关。最近研究表明SUMO-2/3参与有丝分裂与扩增的调节。Borealin，内着丝粒蛋白(INCENP)，生存素(Survivin)与极光激酶B抗原(AuroraB)是染色体过客复合物(chromosomalpassengercomplex,CPC)的成分。极光激酶B(AuroraBkinase)在胞质分裂过程中连接纺锤丝与中心粒，起重要作用。极光激酶B的活性与细胞周期进程具有相关性，并且与染色体的运动与分离时的微管有关。生存素下调凋亡的发生。CPC调控重要的有丝分裂过程，例如纺锤体组装检验点与胞质分裂。Borealin是SUMO-2/3的主要靶蛋白，其受SUMO2/3的修饰过程特定发生在有丝分裂早期(G2/M期)。值得注意的是，SUMO化修饰的E3连接酶RanBP2与CPC相互作用，介导SUMO-2/3与Borealin的结合。Borealin的去SUMO化是由半胱氨酸蛋白酶Sentrin特异性蛋白酶3(cysteine-proteaseSentrin-specificprotease3,SENP3)催化的。SUMO化修饰对于在有丝分裂早期CPC与中心粒连接的过程中Borealin-SUMO-2/3 复合体的形成与稳定是必要的。SUMO-2/3的沉默会阻碍SUMO-2/3与其底物的连接，阻止表达SUMO-2/3miRNA细胞的细胞分裂。近日，单核苷酸多肽序列测试结果鉴定出SUMO-4 有可能与1型糖尿病的病情发展有关。1.2.SUMO的结合过程蛋白SUMO化之前需要SUMO前体的激活，即在C端剪切非成熟SUMO。这一起始步骤，在酵母中是由半胱氨酸蛋白酶(cysteineproteasesubiquitin-like-protein-processing,Ulps)介导的，在哺乳动物中是由SENP蛋白介导的。通过这一步骤产生了自由羧基末端甘氨酸残基。这些残基对于SUMO与靶蛋白的相互作用是必要的。与泛素化类似，SUMO化修饰级联反应包含SUMO激活酶(E1)，SUMO结合酶(E2)与多种SUMO连接酶(E3)。SUMO特定的E1激活酶已在酵母和人类中发现，由SUMO激活酶E1(SAE1)和SUMO激活酶E2(SAE2)组成，在酵母中二者被称作SUMO-1激活物(AOS1)和类泛素修饰物激活酶2(Uba2)。E1酶介导ATP依赖性的成熟SUMO蛋白的激活，形成SUMO-腺苷酸结合体，即SUMO的C端羧基与AMP释放的焦磷酸盐结合。由于E1酶的半胱氨酸有活性巯基，因此在AMP释放的同时，SUMO腺苷酸盐与E1酶之间形成高能硫酯键。随后，E1形成了一个连接Ubc9和SUMO的过渡性的硫酯键，因而SUMO与E2连接酶Ubc9的具有催化活性的半胱氨酸连接。Ubc9是目前在酵母、无脊椎动物、脊椎动物中发现的唯一的SUMO化途径E2连接酶。而泛素化途径有多种E2。这清晰地体现了SUMO化途径与泛素化途径的不同。Ubc9通过产生一个异构肽键连接SUMO的C端的甘氨酸残基和底物的赖氨酸侧链，使SUMO转移到其靶蛋白处。这一步骤同时由一种特异性的E3连接酶催化，其可以促进SUMO从Ubc9向靶蛋白的转移。不同于泛素化的是，靶蛋白的SUMO 化修饰需要一种E2酶和若干E3连接酶。SUMO化的E3连接酶分为三类：Siz/PIAS-RING(SP-RING),Ran-bindingprotein(RanBP2)和Humanpolycomb2(Pc2)。1.3.SUMO连接酶(E3)以及特征至今已鉴定出三类SUMOE3连接酶。最大的一类E3含有对其功能至关重要的SP-RING模体。其中一种SP-RING是活化的STAT(PIAS)家族蛋白的蛋白抑制剂，在酵母中被称作Siz蛋白。在E3酶中紧挨着SP-RING结构域的是一个保守的约400个氨基酸长度的N端结构域和一个SAP结构域(SAR,Acinus,PIAS)，该结构域参与结合AT丰富的DNA序列。至今，在酿酒酵母中发现了四个PIAS成员[Siz1,Siz2,拉链蛋白(Zip)3和methylmethanesulphonate-sensitivityprotein(Mms)21]，在哺乳动物重大西安了五个PIAS成员(PIAS1、PIAS3和剪接变体PIASxα,PIASxβandPIASy)。通过分析Siz1介导的Septin和增殖细胞核抗原(PCNA)的SUMO化，推测PIAS蛋白可以SUMO化若干底物。除此以外，PIAS蛋白各自有不同的底物。例如PIAS1和PIASxβ，而不是PIASxα，催化Mdm2的SUMO化。体外实验表明，不同PIAS蛋白，例如PIAS1，PIAS3和PIASy的过度表达能够促进脊椎动物源蛋白，如p53的SUMO化。表1.SUMOE3连接酶.SP-RING-typeE3连接酶PIAS1,PIAS3,PIASxα,PIASxβ,PIASy,Mms21IRE3连接酶RanBP2其他E3连接酶KAP1,Pc2,Topors,HDAC4不同研究表明，SP-RING结构域与泛素化中RINGE3连接酶的RING结构域有条理性的相似性。SP-RING连接酶直接将底物与Ubc9结合，并通过SUMO相互作用模体(SIM/SBM)与SUMO非共价结合。SIM已在E1、不同的E3连接酶，SUMO底物，SUMO 结合蛋白和SUMO靶向的泛素连接酶中发现。E1SIM即便与其他的SUMO-SIM复合体有相似处，但是E1SIM的功能尚未被揭示。除了与SIM结合外，SIZ和PIASE3连接酶与E2结合酶Ubc9和SUMO通过其SP-RING和Siz/PIASC端结构域(SP-CTD)结合。Yunus和Lima的研究提示SP-RING和SP-CTD结构域在形成Ubc9和SUMO间的硫脂键中是必要的，因此能够使Ubc9和其产物处于一个适于催化的位置。另外，脯氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、算苏氨酸(PINIT)结构域也可以介导PCNA和Siz与PIASE3连接酶的结合。第二种SUMOE3连接酶是脊椎动物特有的RanBP2(也被称作Nup358)。RanBP2的E3结构域是其内部重复序列，包含一个约50个残基序列的两重复(IR1和IR2)。这一序列与泛素化级联反应中的E3连接酶没有任何同源性。RanBP2结构域的E3活性来源于RanBP2的一个33kDa结构域，其自身不含有任何RING指结构域，并与PIAS家族不同。作为SUMO化中的功能性E3连接酶，IR结构域能够催化若干蛋白如RanGAP1的SUMO化。IR结构域与RanGAP1和Ubc9共同构成一个三聚复合物，介导SUMO-RanGAP1向核孔的定位。在体内，HDAC4，Sp100,干扰素刺激抗原和RanGAP1等蛋白的SUMO化是由IR-结构域介导的。相反，在体外，HDAC4,Sp100,BorealinandPML等蛋白的SUMO化是由RanBP2介导的。(PcGbodies)人多梳2(polycomb2,Pc2)代表第三类E3连接酶。Polycombgroup(PcG)蛋白在细胞核中形成多聚复合物PcG体(PcGbodies)，能够与DNA结合蛋白，例如Rb、E2F相互作用。PcG体在正常情况下存在于中心体附近，这可能是PcG复合体的若干DNA相关基团的形成所导致的。此外，Pc2复合物通过扩大DNA模板抑制DNA活性，也可能通过将距离较远的DNA复合体拉近以易化其相互作用。有实验表明，PcG复合物可以通过组蛋白甲基化增强基因抑制。Pc2属于人PcG蛋白家族。Pc2与Ubc9和CtBP2相互作用，刺激SUMO 向CtBP的转化。另外，Pc2可以增强CtBP2的SUMO化，这表明PcG体可能是SUMO化的主要位点。最近研究表明，Pc2是否是SUMO从E2转移到其靶蛋白的催化剂，以及Pc2是否能介导CtBP的修饰尚存争议。1.4.去SUMO化过程去SUMO化由特异性的半胱氨酸(Cys)蛋白酶介导，半胱氨酸已被发现存在于酵母、植物和哺乳动物细胞中。这些酶有两种重要的功能：使SUMO从底物上解离，以及由此提供一个游离SUMO库，以便修饰不同的底物。因此，游离SUMO的来源既有合成的、非成熟的SUMO，也有解离下来的SUMO。一个约200个氨基酸长的C端结构域，亦作类泛素蛋白特异性蛋白酶(Ulp)结构域是SUMO解离的关键，也是SUMO前体剪切产生成熟SUMO多肽的关键。Ulp1和Ulp2这两种半胱氨酸蛋白酶是酵母中特有的。Ulp1位于核孔复合体，是剪切SUMO前体与从底物上移除SUMO所必需的。Ulp2仅仅位于细胞核中，不能剪切SUMO前体，并且以不同于Ulp1的方式去SUMO化。另外，Ulp1参与正常细胞周期进程。而Ulp2对于维持染色体稳定性和细胞周期阻滞后的更新有重要作用。在酵母菌株中敲除Ulp1会增强细胞周期阻滞后的细胞杀伤力，然而敲除Ulp2会增加细胞对于应激的敏感性，因而损伤基因组稳定性。这提示Ulp1和Ulp2并不能从功能上相互替代。Ulp1的底物特异性由N端调节性结构域介导，这一调节性结构域的缺失会导致Ulp2底物的非特异性去SUMO化，以及Ulp1靶蛋白的不完全去SUMO化。1.5.UIp同系物and及其SUMO相关反应在人类中共发现6种Ulp同系物，分别为SENP1-3和SENP5-7。SENP成员在介导SUMO成熟和SUMO异构体剪切方面发挥了不同的作用。SENP1和SENP2特异性地结合 SUMO-1和SUMO-2/3，介导SUMO-1和SUMO2/3的加工和与底物的解离。SENP3和SENP5只介导SUMO2/3与底物的解离。此外，SENP在细胞内有特异的位置。在S.啤酒酵母(S.cerevisiae)细胞Ulp1主要位于核孔复合体，在哺乳动物中SENP2也主要位于核孔复合体。在细胞核中SENP5数目增多，在胞浆中SENP5的数目则很少。SENP5对于线粒体分离与融合是必需的。SENP1在胞浆和细胞核之间穿梭。最新证据表明SENP1位于核浆，而不是核仁中。这有可能是通过SENP1的N端的核定位信号与C端附近的核输出序列的共同作用。SENP的共同特点是所有SENP有一个共同的保守催化结构域和不同的N端，不同的N端主要影响其在细胞内的定位。表2.SENP的分布、定位、加工、解离何种SUMO的特异性SENP蛋白酶加工、解离SUMO及其旁系同源物。SENP在不同的组织中表达、有不同的定位、在加工SUMO和解离SUMO时有不同的特异性。名称组织表达亚细胞定位SUMO特异性加工解离链编辑SENP1睾丸(高)胰,脾肝,卵巢,小肠和甲状腺(低)Nuclearspeckledfoci和核孔SUMO-l>SUMO-2 > SUMO-3是SUMO-1/2/3否SENP2未知核孔SUMO-2 > SUMO-1 > SUMO-3是SUMO-1/2/3否SENP3未知核仁SUMO-2/3未知SUMO-2/3否SENP5未知核仁SUM0-3是SUMO-2/3否 SENP6睾丸(高)胰,卵巢,大肠与外周白细胞核浆SUMO-2/3 > SUMO-1否(很低)SUMO-1/2/3SUMO-2/3SENP7Unknown核浆SUMO-2/3 > SUMO-1否(很低)SUMO-1/2/3SUMO-2/31.6.SENP家族现鉴定了三种SENP家族。第一种的代表是SENP1和SENP2，在哺乳动物中特异性与SUMO-1、SUMO-2和SUMO-3结合。SENP3和SENP5(不存在SENP4)属于第二种家族，靶蛋白为SUMO-2/3，位于核仁。SENP6和SENP7是第三个家族的成员，在催化结构中有一个额外的环状结构，同SENP3和SENP5类似，主要结合SUMO-2/3。另一方面，SENP6与SENP7一定性地参与单体SUMO-2/3和其底物的解离，二者主要参与多体SUMO-2/3链和其底物的解离。最近，Alegre和Reverter的研究鉴定了SENP6和SENP7中的一段具有催化活性的序列。这一模体在解离过程中促进了与SUMO的结合。另一SUMO表面的特异性模体对于SUMO2/3与SENP6或者SENP7的正常连接很有必要。1.7.SENP1的功能SENP1主要定位于细胞核，但SENP1有N端定位信号(NLSs)和核输出信号(NESs)。含有GFP-SENP1的细胞培养实验表明SENP1有可能在细胞核和胞浆之间穿梭。因此认为SENP1的定位是由细胞外信号转到途径调节的。SENP1和SENP2的催化结构域能够区分不同的SUMO蛋白，并具有底物特异性。SENP1更多情况下加工SUMO-1，而不是SUMO-2。Xu和Au的研究表明，在’GG’ 区域后面替换成C端序列使得C端片段对于SUMO-1和-2的前体的有效成熟十分重要。另外，其对于SUMO的旁系同源物的成熟亦很重要。Ran-GTPase控制若干重要的细胞过程，例如核浆转运、有丝分裂中的纺锤体组装，细胞周期调控、有丝分裂后期的细胞膜分配。在脊椎动物中Ran-GTP的形成由RCC1这一鸟苷酸交换因子所异化，而Ran-GTP的水解由RanGAP1这一GTPase激活蛋白所介导。SENP1以同样的效率去SUMO化RanGAP-1-SUMO-1和RanGAP-1-SUMO-2，据推测这是由于在体外其核定位被破坏。既然SENP1由于核定位和核输出序列在细胞核和胞浆之间穿梭，在体内它也许不会介导RanGAP1的SUMO化，除非它确实被限制在核孔复合体的胞浆纤维中。另一重要的可以调控转录、基因组完整性、凋亡、抗病毒感染反应、肿瘤抑制的调节因子是早幼粒细胞性白血病(PML)核体(NBs)。据推测，NBs的产生依赖于PML。这一假说的证据是Pml敲除细胞的细胞培养实验中未检测出NBs的形成。Shen等提出假说，认为PML-NB的产生需要SUMO修饰的PML和SUMO结合模体之间的非共价相互作用。后者在PML中发现，并且SENP对于SENP1去SUMO化HDAC1是重要的，因此减弱了其乙酰化活性，增加了其转录活性。SENP1可能在调节雄激素受体(AR)依赖的转录中起重要作用。AR是细胞核受体超家族的成员，亦是一种配体调节性转录因子。此外，AR参与重要细胞过程的调节，例如细胞生长、分化和对男性生殖功能的波阿虎。据报道，AR结合到SENP1启动子的雄激素反应原件，因此可以直接调节SENP1转录。有趣的是，AR的N端结构域的两个保守的赖氨酸残基被改变了，这同样发生在前列腺癌中。SUMO-1结合位点的替换导致了显著的AR转录活性，SUMO化被认为是黄体酮、糖皮质激素和盐皮质激素受体的调节物。SENP1在前列腺癌(PCa)中过度表达会导致共调节蛋白HDAC1的去SUMO化，从而增强AR的转录活性。在这些细胞中内源性SENP1的抑制直接与AR表达水平的显著性下降有关。据报道，SENP1在人类前列腺癌中过度表达。近期研究表明，SENP1 的过量表达与前列腺癌细胞中的永久性雄激素或者白介素-6刺激状态直接相关。在过表达SENP1的转基因小鼠表现了前列腺上皮内瘤样病变的早期发展。这提示SENP1是前列腺癌的致癌因素。与组蛋白去乙酰化酶(HDAC1)相似，SENP1能够易化SIRT1（SIRT1是一种classIIIHDAC，并且是p53家族的调节因子）的去SUMO化，因而降低其去乙酰化活性。此外，SENP1通过去SUMO化去乙酰化酶(SIRT)1，参与应激依赖性凋亡的起始。另有证据表明SENP1参与活性氧自由基(ROS)激动地TNF信号转导通路。SENP1通过TNF信号转导通路转位到细胞核，导致同源域相互作用蛋白激酶(homeodomain-interactingproteinkinase,HIPK)1的去SUMO化，及其胞浆转位，进而增加了MAP3K(mitogen-activatedproteinkinasekinasekinase)和凋亡调控激酶(apoptosissignal-regulatingkinase,ASK)1的活性。ASK1激动应激/凋亡途径中重要的介导物，例如JNK、P38（通过不同的MAP2K）。不同的小鼠模型表明SENP1除了诱导凋亡相关特征外，对于胚胎发育亦十分重要。发生在SENP1第一个内含子中随机逆转录嵌入，会导致的SENP1的表达量降低，进而在第E13.5天引发胎盘血液供应改变，进而导致胚胎死亡。Senp1缺陷性小鼠的胚胎纤维母细胞瘤(MEFs)表达出缺氧条件下显著性的缺氧诱导因子(HIF1)a-依赖性基因的降低，例如血管内皮生长因子(VEGF)和葡萄糖转运子-1(GLUT-1)。1.8.SENP2的相关功能SENP2的三种不同的异构体来源于mRNA的不同剪切。SENP2/Axam异构体的特征是N端的tail段，其能够介导Axam与核孔复合体的核浆位点的结合。然而Axam2/SMT3IP2包含一不同的位于胞浆的N端。SENP2的第三种异构体，是小泛素相关性修饰物特异性蛋白酶1(SuPr1)，其没有N端末端结构域，位于PML细胞核小体。因此SENP1和SENP2 在功能上有所不同。在基因敲除的胚胎中，二者的功能无法互补。在缺氧条件下，在SENP2−/−MEFs中HIF1a下调，提示了SENP1和SENP2的底物特异性。1.9.其他SENP成员的相关功能SENP3和SENP5的去SUMO化底物主要是SUMO-2/3。二者都定位于细胞核中，但是少量的SENP5也定位在胞浆中。SENP5对于线粒体分裂与融合十分关键。通过siRNA对SENP5进行敲除能够阻止细胞增殖，并且促进细胞核形态损伤以及双核的形成。因此，SENP5或许对于有丝分裂和细胞周期调控也有作用。此外，SENP的过度表达会将SUMO从若干线粒体底物上移除，阻止SUMO-1介导的线粒体碎片化，但是会导致无功能线粒体的产生。SENP5最初在细胞核中表达，靶蛋白是SUMO-2/3。目前，SENP5是否是线粒体形态和代谢功能维持的直接调节物并不清楚。SENP6和SENP7与其他SENP/ULP蛋白酶家族成员不同，因为两者有保守的催化结构域，位于核浆，偏向于剪切SUMO-2/3异构体。另外有证据表明，SUMO表面的一个模体决定了SUMO-2/3异构体对于SENP6和SENP7的特异性。此外，最近研究认为SENP6和SENP7能够调节PML小体的形成，并且二者的功能无法互补。1.10.SUMO与转录因子若干转录因子，例如AP-2,AR,c-Jun,c/EBP,c-Myb,CREB,Erm,Ets-1,GATA-2,HSF1,IκBα,IRF-1,Pdx1,p53,Sp3,STAT1,TEL在肿瘤中被去SUMO化。(Table1).2.SUMO与疾病，特别是肿瘤的关系转录后修饰调节蛋白质活性，因此在肿瘤形成中很重要。SUMO异构体的表达已经在多种肿瘤中详细地研究。结果发现，蛋白质表达分析是一种评估目标蛋白与肿瘤发生的相关性的有效方法。经研究，很多不同的受体或细胞内信号分子是被SUMO化修饰的，因而 对于肿瘤形成有很大作用，例如IGF-1R，I型TGF-β受体（肺癌），Reptin与Potin(例如肝细胞癌和结直肠癌)。既然SUMO参与DNA损伤修复机制以保持基因组稳定性，SUMO有可能促进肿瘤发展。最近的研究阐述了很多SUMO化的重要内容，及其在肿瘤发展中的作用。若干研究报道去SUMO化为有关转录活性修饰以及信号转导系统（包括Wnt，NF-κB，类固醇激素受体系统）所致的肿瘤形成的研究提供了新的线索。人们同样认为，癌细胞可以被SUMO化的蛋白质调节与诱导，而且是以I型TGF-β受体(TGFbR)引导的实验性肿瘤转移模式。表3.SUMO参与正常细胞生理活动与肿瘤标记.关于SUMO成员，及其生理功能、参与的肿瘤相关通路.转录因子功能SUMO的功能Ref.AP-2调节神经嵴细胞激活的分化与发展AP-2的SUMO降低转录水平[219] and [220]AR转录激活AR转录活性降低[99]c-Jun转录激活c-Jun转录水平略降低[170]c-Myb血细胞增殖与分化抑制转录活性[221]CREBCREB的转录活性稳定与介导核定位[222]c/EBP不同代谢酶的转录调节阻遏相关启动子的结合[23]Erm转录活性ERM转录活性降低[223]Ets-1对于造血、血管生成、肿瘤形成重要阻遏Ets-1的转录活性[224]GATA-2通过与GATA-2[225] 对于造血与心血管发育重要的相互作用降低ET-1启动子活性IкBα信号转导,NF-кB的阻遏阻碍IкBα的泛素化,抑制NF-кB通路[181]IRF-1增强干扰素反应,调节细胞生长与肿瘤发生IRF-1转录活性抑制剂[35]HSF1启动HSP基因表达控制HSF-1在应激中的活性[13]Pdx1启动胰岛素基因表达与Pdx1的定位与稳定性有关，与胰岛素基因激活有关[226]Sp3激活/阻碍基因转录抑制Sp3依赖性的转录[227]p53抑癌蛋白介导p53反式激活与凋亡[168],[169] and [170]STAT1增强IFNγ相关转录阻碍IFNγ诱导的转录[228]TEL转录抑制辅助TEL到nucleardots的定位[229] and [230]简写:AP-2,activatingprotein-2，激动蛋白-2;AR,androgenreceptor,雄激素受体;c-Myb,myeloblastosis，原粒细胞增多症;CREB,cAMPresponseelement-binding，cAMP反应原件结合蛋白;c/EBP,CCAAT-enhancer-bindingproteins，CCAAT-增强子-结合蛋白;GATA-2,GATAbindingprotein-2，GATA结合蛋白-2;IκBα,inhibitorofkappaB，kappaB抑制剂;IRF-1,interferonregulatoryfactor-1，干扰素调节因子-1;HSF1,heatshockfactorprotein1，热休克蛋白1;Pdx1,pancreaticandduodenalhomeobox1，胰腺十二指肠同源框;Sp3,Sp3transcriptionfactor，Sp3转录因子;p53,protein53，p53蛋白 ;STAT1,SignalTransducersandActivatorsofTranscription1，信号转导与转录激活因子1;TEL,transcriptiontranslocatedETSleukemia.Full-sizetable2.1.SUMO在良性疾病中的作用蛋白质SUMO化是调节蛋白质功能的重要方式。SUMO共价性修饰若干与疾病相关的蛋白——神经退行性疾病，例如亨廷顿病(huntingtin)，阿尔兹海默症(tau,APP)和帕金森病(tau,a-synuclein,DJ-1)。SUMO化在脊髓小脑共济失调-1(ataxin-1)，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(SOD1)和家族性扩张性心脏病(laminA)。亨廷顿病最初由体内亨廷顿蛋白(huntingtin)N端区域多聚谷氨酸盐重复序列的水平增加引起。临床上，这将导致运动功能的丧失与认知功能的损伤。修饰后的亨廷顿蛋白(Httex1p)N端序列的赖氨酸残基6,9和15或许是SUMO化位点。据推测，这些赖氨酸的SUMO化与其稳定性的增加以及修饰性亨廷顿蛋白聚集的减少有关。这也许使致死性中间性多谷氨酰胺寡聚体水平上升，以及亨廷顿蛋白转录的显著减少。另外，赖氨酸的修饰抑制了Httex1p的SUMO化与泛素化，抑制了亨廷顿病的发展。实验表明，Httexp1的SUMO化由Ras同系物介导，Ras在纹状体(Rhes)含量丰富，是小G蛋白家族的一员。微管相关蛋白tau是阿尔兹海默症(AD)中神经元纤维缠结的重要成分。在正常大脑组织中，Tau的若干苏氨酸和丝氨酸位点被磷酸化，并且无法检测到。细胞培养实验表明磷酸化酶抑制剂冈田酸和微管解聚物cholchicine可以增加tau的SUMO化水平。这提示SUMO主要与可溶的、非磷酸化的tau结合。因此，tau的SUMO化主要由SUMO-1介导，并偏向发生于第340位的赖氨酸。除tau以外，淀粉前体蛋白(APP)对于AD进展也有一定影响。SUMO-1和SUMO-2分别与APP的第587和595位点的赖氨酸共价结合，导致Aβ 聚集物形成的减少。蛋白质淀粉样肽Aβ由APP产生，对于AD进展也具有重要作用。突变型α-突触核蛋白与帕金森氏病(PD)的进展有关。α-突触核蛋白的SUMO化发生在第102位赖氨酸位点，但是其他的赖氨酸残基或许也进行了SUMO修饰。与tau相比，α-突触核蛋白主要被SUMO-1SUMO化。DJ-1的突变形式或许导致全部早发型PD的1-2%。这一蛋白在第130位的赖氨酸被SUMO化。然而，若干研究表明DJ-1在SUMO化方面发挥了更大的作用。Ataxin-1蛋白具有多聚谷氨酰胺模体，与1型脊髓小脑共济失调有关(Sca1)，将导致小脑与动眼功能的进行性障碍。Ataxin-1中的5个赖氨酸残基（第16、194、610、697、746位）被SUMO化。在突变型ataxin-1中的SUMO化水平与野生型多聚谷氨酰胺重复序列相比减低，但具体机制尚不清楚。ataxin-1的细胞核定位对于其SUMO化与去SUMO化十分重要。此外，SUMO-1或者Ubc9能够增强突变型ataxin-1聚集体的形成，表明ataxin-1的聚集有可能成为针对SCA-1的治疗靶点。突变型铜-锌超氧化物歧化酶(SOD1)基因在大约20%的家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症(FALS)中被鉴定。人SOD1在野生型和突变型中，都可检测出其在第75位的赖氨酸位点被SUMO-1SUMO化。SUMO-1在SOD1聚集体的共定位提示SUMO化有可能调节SOD1的稳定性与聚集。核纤层蛋白A(LaminA)对于细胞核结构与功能十分重要。突变型核纤层蛋白A基因会导致一系列人类疾病，例如心肌病、肌肉萎缩和Hutchinson–Gilford早老病。在核纤层蛋白A中发现了与SUMO保守序列ΨKXE(MKEE)相符的序列。进一步证据表明，核纤层蛋白A有可能被SUMO化修饰。之一模体位于第201位赖氨酸残基旁边，有可能被SUMO-2修饰。1型糖尿病(T1D)是一种以胰岛中分泌胰岛素的β细胞受损为特征的自身免疫性疾病。T1D的易感性主要来源与多个基因与尚不清楚的环境因素的相互作用。最近，大约有20个T1D 的易感基因座被提出。对于大约944个多民族家族的基因研究表明Sumo-4基因与T1D的易感性有关。此外，发现SUMO-4的CUE结构域的163AàG突变导致的第55位蛋氨酸替换为缬氨酸(M55V)与T1D有关。最近研究发现，Sumo-4基因的这些突变是IDDM5interval中唯一与T1D发病相关的基因多态性。此外，另有研究表明SUMO-4在C端含有一处QàP的改变，这会避免由SUMO蛋白酶导致的SUMO-4前体突变，从未抑制不同底物的SUMO化修饰。SUMO在颅面发育的一个可能功能首先在一位唇腭裂的女性患者中发现。这位患者的基因组分析显示染色体2q和8q有一平衡的倒位突变。破坏在染色体2上的Sumo-1基因会导致SUMO-1单倍剂量不足。此外，sumo-1杂合与纯合缺失小鼠在E13.5和E18.5死亡，这提示SUMO-1对于腭发生有重要作用。然而，Zhang等发现sumo-1纯合缺失小鼠并未显示出任何腭损伤及其他明显的损伤表型。这可能是由于SUMO-2补偿了SUMO-1的缺失。这些冲突的实验结果可能通过是由于使用的是两种不同的小鼠种系或是不同的SUMO-1敲除方法。2.2.SUMO在人类不同肿瘤中的作用DNA损伤是癌症发展的最主要的原因之一。许多决定细胞命运的过程（例如DNA修复）与SUMO化修饰有关。SUMO与乳腺癌： 最近研究发现，SUMO结合酶Ubc9的基因多态性与乳腺癌的分级有关。一组57位携带UBC9基因(rs11553473)的73G>A(Val25Met)基因多态性的乳腺癌患者的研究发现，这些患者。此外有报修复DNA双链损伤的能力相对下降道称，SUMO参与应激反应机制，从而与肿瘤发生有关。表4. SUMO通路在不同肿瘤实体中的临床作用.在人类肿瘤中的、SUMO及其功能.实体/检测的细胞系重要信息Ref.BC肿瘤分级与Ubc9的多态性有关[160]BCUbc9基因的73G > A多态性可能导致修复DNA双链损伤的能力下降[161]OC卵巢癌中Ubc9 mRNA的水平比正常卵巢组织高[186]LC肺腺癌中Ubc9的表达量比正常组织高[188]LC(LCcelllines)eEF2导致eEFs具有稳定性与药物依赖性,eEFS2高表达预示预后差[237]TOATOA中SENP1的表达量比正常甲状腺组织高[189]MMMM患者中SUMO化水平较正常的高；在MM患者和MM细胞系中Ubc9和PIAS1过表达；过表达Ubc9和PIAS1的患者预后差[191]BC,LC,CC,PCCC,PC中Ubc9表达量较正常组织高，并且与肿瘤分级有关，在转移性BC,LC,PC中Ubc9表达量较低[238]简写:BC,breastcancer，乳腺癌;CC,cervicalcancer，宫颈癌;eEF2,eukaryoticelongationfactor2;LC,lungcancer，肺癌;MM,multiplemyeloma，多发性骨髓瘤;OC,ovariancancer，卵巢癌;PC,prostatecancer，前列腺癌;PIAS,proteininhibitorsofactivatedSTAT;SENP,sentrin-specificprotease;TOA,thyroidoncocyticadenomas，甲状腺嗜酸细胞腺瘤.2.3.SUMO和p53在肿瘤发展中的作用抑癌基因p53能够保持基因组稳定性、统计各国调节细胞生长、分化、衰老、凋亡和自噬抑制肿瘤发展。丢失或者突变p53基因是最常见的人类肿瘤病因之一。很多应激信号（例如缺氧、DNA损伤）通过稳定蛋白及复杂的转录后修饰（例如磷酸化/去磷酸化，乙酰化/去乙酰化，泛素化/去泛素化，类泛素化/去类泛素化，SUMO化/去SUMO化）促进p53基因的激活。这些转录后修饰机制改变了p53的功能和稳定性，并且近期有细节性报道。SUMO化通过蛋白稳定和修饰对p53进行重要的调节，并且PIAS家族成员使这一过程增强。据报道，Mdm2和p53在应激条件下具有自我调节环路，然而非应激条件下的细胞没有这样的反馈环路。p53在赖氨酸386的SUMO化在10年前就已经被描述了，但是相关的功能尚不清楚。一些研究组认为p53的SUMO化或许能增加其转录活性，进而诱导凋亡。其他研究则对p53SUMO化后转录活性增加存在疑问。就像其他SUMO靶蛋白一样，p53的SUMO化总水平不高，但是其或许可以增加p53DNA诱导的稳定性。PIAS和SUMO-1的共表达或许在体外能够抑制p53的活性。值得注意的是，p53作为一个转录因子能够生长阻滞（例如p21,GADD45）和凋亡性细胞死亡（主要有APAF-1,Bax,BID,DR5,Fas,IGF-hp3,NOXA,PAG-608,PIGs,PUMA）。 表5.在不同肿瘤类型中的SUMO通路.SUMO通路及其在不同正常以及肿瘤组织中的功能.实体/检测的细胞系重要信息Ref.APL三氧化二砷诱导PML/RARα癌蛋白的SUMO化及其蛋白酶体性降解[112] and [122]MCF-7,BGC-823,MGC80-3全反式视黄酸RARαSUMO化以及RARα/RXR异二聚体形成增强DNA结合活性[231]HeLa,COS-7,MCF-7SUMO-1调节E2依赖性ERα转录,PIAS1,PIAS3,Ubc9与SUMO-1的共表达导致ERα-介导性转录的抑制[116]HEK293T,MRC5,MCF-7,DU145SUMOylated(SUMO-2/3)BRCA1细胞周期依赖性震荡(oscillation)[119]HCT116,HEK293,MEF,RFeIF4F的SUMO化增强eIF4F的抗凋亡能力[232]LNCaP,PC3HDAC4通过增强SUMO性水平抑制AR活性[121]HeLa,MCF-7,U2OS,PC3SENP1去SUMO化c-Jun/p300，增加c-Jun的转录活性[178]CCSUMO-1PIAS1/PIASxβ的共表达下调p53活性[38]HeLac-Fos/c-Jun异二聚体的SUMO化降低AP-1的转录活性[177]U2OS,Saos-2SUMO-1增加p53活性[169]H1299,U2OSMdm2与ARF的共表达增加p53的SUMO化水平[173]HeLa,HEK293,COS-7SUMO化稳定IκBα，并且显著抑制NF-κB-介导的转录[181]H1299,U2OSMdm2和ARF的共表达增加p53的SUMO化[173] and [174]NTPIASy的过表达促进p53的SUMO化水平及其转录活性，进而促进衰老/凋亡[233]HEK293,MEF,3T3SUSP4有可能通过对抗Mdm2作用调节p53活性[175]HEK293,COS-7,pre-Bmurine,humanT-cellNEMO的SUMO化导致NEMO的细胞核定位和NF-κB的激活[185]HEK293T,3T3SUMO-1修饰HDAC1并增加其组蛋白去乙酰化活性[234]HEK293,HEK293TCRD1结构域的SUMO化是SIRT1导致的p300抑制所必需的[199]HeLa,U2OS,COS-7SUMO介导的HDAC6到CRD1结构域募集可以介导p300的抑制[200]HeLa,U2OS,COS-7,H1299p68的SUMO化抑制其转录活性[201]HEK293,HeLaElk-1的SUMO化通过HDAC2的募集抑制其转录活性[202]HeLA,HEK293,COS-7PIASxα以一种SUMO依赖性的方式上调Elk-1活性[203]HEK293T,10T1/2HDAC4激活MEF2的SUMO化，并下调其活性[204]Saos-2,HCT116SUMO化修饰阻止p53依赖性的染色质转录[205]HeLa,HUVECHDAC7促进PML的SUMO化[206]HCT116,COS-7,3T3Dnmt3a的SUMO化阻止其与HDAC相互作用的活性，并抵销其抑制作用[207]HepG2,Huh7,HEK293SUMO化修饰下调Prox1辅阻遏物活性[208] COS-1,HeLa,HEK293CREB的SUMO化修饰通过募集Daxx与HDAC2抑制其转录活性[210]RKO,U2OSING2的SUMO化修饰增加了其与Sin3A/HDAC复合物的结合，并且对于调控基因转录是必须的[235]MCF-7在小鼠移植瘤模型中，灌输了野生型Ubc9的肿瘤与载体对照组相比生长更为迅速;灌输了显性失活的Ubc9的肿瘤生长缓慢[187]LNCaP,PC-3SENP1在前列腺癌中高表达，并增强c-Jun-/AR依赖性转录[100]LNCaP,HEK293Tpontin的SUMO化提高共激活物介导的转录活性；SUMO化修饰的potin促进PC细胞生长[236]简写:APL,acutepromyelocticleukemia，急性早幼粒细胞白血病;AP-1,activatorprotein-1激动蛋白-1;AR,androgenreceptor，雄激素受体;ATRA,all-transretinoicacid，全反式视黄酸;BRCA1,breastcancer1，乳腺癌易感基因1;CC,cervicalcancer，宫颈癌;CPB,CREP-bindingprotein，CREP结合蛋白;CRC,colorectalcancer，结直肠癌;CRD,cellcycleregulatorydomain，细胞周期调节结构域;DNMT,DNAmethyltransferases，DNA甲基转移酶;eEF2,eukaryoticelongationfactor2，真核翻译延长因子2;ER,estrogenreceptor，雌激素受体;E2,17β-estradiol，17β-雌二醇;GC,gastriccancer，胃癌;HDAC,histonedeacteylase，组蛋白去乙酰化酶;ING2,inhibitorofgrowth2生长抑制因子2;LC,lungcancer，肺癌;MEF,myocyteenhancerfactor，肌细胞增强因子;MM,multiplemyeloma，多发性骨髓瘤;NT,normaltissue，正常组织;NEMO,NF-κBessentialmodulator，NF-κ重要修饰物B;OC,ovariancancer，卵巢癌;PIAS,proteininhibitorsofactivatedSTAT，激活型STAT的蛋白抑制剂;PML,promyelocyticleukemiaprotein，早幼粒性白血病蛋白;OS,osteosarcoma，骨肉瘤;RARα,retinoicacidreceptoralpha视黄酸受体α;SNP,singlenucleotidepolymorphism，单核苷酸多态性;SENP,sentrin-specificprotease ，sentrin特异性蛋白酶;SIRT1,sirtuin1，去乙酰化酶1;SUSP,SUMO-specificprotease，SUMO特异性蛋白酶;TOA,thyroidoncocyticadenomas，甲状腺嗜酸细胞性腺瘤.2.4.SUMO与p53的抑癌作用Mdm2是一种有E3泛素化连接酶活性的蛋白，是p53的负性调节因子，与p53结合后使其进行蛋白酶体性降解，进而抑制其转录活性。Mdm2可以易化p53的SUMO化，从而间接使p53稳定。同样，Mdm2是SUMO的靶蛋白。p14ARF和Mdm2的共表达显著诱导p53的SUMO化。Lee等提出，SUMO化的Mdm2较不可能进行自体性泛素化降解，进而对于p53的稳定重要。该研究组同样鉴定了SUMO特异性蛋白酶(SUSP)4。这是一种去SUMO化酶，可以被UV-stress诱导。UV损伤诱导SUSP4聚集，导致Mdm2的去SUMO化和自体性泛素化，从而导致其降解。这导致p53的稳定、凋亡和细胞生长阻滞。相反，其他DNA损伤介质，例如Etoposide和Camptothecin，并不能诱导SUSP4的表达。因此，p53的稳定性看起来是由特异性SUMO蛋白酶调节，特异性SUMO蛋白酶的活性依赖于其所受应激信号的性质。2.5.SUMO及其转录因子在肿瘤中的作用转录因子的SUMO化影响其转录共调节因子的聚集，例如染色质重构复合物在特异性启动子的聚集。但是通过SUMO化促进肿瘤发生的具体机制尚不清楚。有趣的是，SUMO修饰很多致癌转录因子，例如c-Jun和c-fos。PIAS1和PIASxβ是SUMO化连接酶，也是早期直接基因c-Jun的负性调节因子。相反，SENP1能显著促进c-Jun诱导的AP-1复合物异二聚体的形成。c-Jun和c-fos可以通过SUMO化形成复合物。SUMO化在炎症诱导肿瘤的病理过程中的作用主要体现在其对于NF-κB信号转导通路的调节作用。据报道，IκBα的SUMO化能稳定IκBα、抑制泛素依赖性降解、阻遏NF-κB 激动的转录激活。氧化应激、乙醇暴露、热休克和电应激能够诱导IKKγ的SUMO化修饰。后者，亦称作NEMO，是IκB激酶复合物的调节性亚基。IκB激酶复合物使NF-κB核转位，这一过程由PIASy调节。IKKγ在核的定位导致一系列ATM依赖性的IKKγ泛素化以激活IKK。TAK1在小鼠中是一种重要的致癌介质，以及Rip1据报道与SUMO-1相连。DNA损伤会导致一种胞浆复合体的产生，其包ATM、NEMO、RIP1和TAK1。据报道SUMO-1和泛以一种应激依赖性的方式作用于RIP1。2.6.SUMO在肿瘤发生和转移中的作用肿瘤细胞的扩散是癌症的标志之一。最近研究评估了SUMO在肿瘤转移中的作用。Kai1是NF-κB的目标基因，具有肿瘤抑制的特征，且与SUMO有关。Reptin和Pontin属于ATP酶的AAA+家族，是调节染色质重组和转录的高分子量复合物的一部分。在若干种肿瘤中，发现了两者的过表达。Reptin的过表达诱导其核转位，抑制β-catenin介导的转录活性（Pontin的作用与其相反）。Kim等发现Reptin的SUMO化水平的增加会下调肿瘤抑制基因Kai1，并在有IL-1β的情况下增加前列腺癌细胞系LNCaP的侵袭性。许多癌基因和抑癌基因都是SUMO化的目标，因此对于SUMO化修饰的深入将为肿瘤治疗提供新的线索。SUMO结合酶E2UBc9的过表达在许多种人卵巢肿瘤细胞系，例如PA-1和OVCAR-8，以及卵巢肿瘤组织、人肺腺癌和LNCaP中。Ubc9被认为是潜在的肿瘤治疗靶点。因此，Ubc活性的抑制被认为是一种可能的SUMO相关的肿瘤治疗方案。另外，SENP1在甲状腺嗜酸性细胞腺瘤和前列腺癌中高表达。在一种转基因小鼠模型中，SENP1在前列腺癌中的特异性过表达会导致前列腺上皮内肿瘤的发展。与RWPE1前列腺组织和细胞系相比，SENP1在LNCaP中表达量降低。已有研究表明，SENP1在体内、体外条件下，参与肿瘤细胞生长。至今，只在有限中的恶性疾病中研究了SUMO化修饰的临床结果。Driscoll等近期报告，multiplemyeloma患者的细胞裂解液中SUMO 化水平高于正常B细胞。不同SUMO亚型的过表达与肿瘤不良预后有关。3.SUMO化修饰与组蛋白去乙酰化酶(HDACs)整体而言，组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)同等程度地调节染色质乙酰化过程。在转录水平，组蛋白乙酰化与基因转录紧密相关，而去乙酰化的组蛋白与无转录活性的染色质有关。HDAC将组蛋白上的ε-N-乙酰基赖氨酸上的乙酰基移除。此外，肿瘤细胞的分化起始、细胞周期阻滞、凋亡的维持都是由HDAC的抑制剂介导的。因此，HDAC抑制剂有可能肿瘤治疗的介质。现广泛认为HDAC抑制剂可能与HDAC的催化性结构域有关，其会导致HDAC特异性底物无法被识别，从而导致HDAC相关基因表达水平的更新。很多研究表明HDAC抑制剂能提高抗癌的化疗或者放疗的反应性，以及阻止血管生成。最近，许多的HDAV抑制剂正在研究中，但是由于其个数繁多，阐明其如何机械地影响肿瘤发展十分困难。如今，共发现了4大类HDAC。第I类包含HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，其与酵母RPD3有同源性。第IIa类包含HDAC4，HDAC5，HDAC7和HDAC9.该类与酵母HDAC1紧密相连，并能够从细胞核和胞浆之间穿梭。HDAC6和HDAC10属于第IIb类，位于胞浆中，有两个去乙酰化结构域。第III类HDAC包含SIRT1-7，是酵母蛋白Sir2的同源体，在细胞氧化状态下的基因表达控制中发挥作用。第IV类中只有HDAC11。HDAC11在其催化结构域包含一段与第I、II类都有显著关联的序列。于是很难把HDAC11分到第I类或是第II类，因此将其分到第IV组。此外，SENP1通过去SUMO化HDAC1促进AR的转录活性。正常情况下，HDAC聚集到SUMO化的底物上，例如组蛋白去乙酰化酶p300，其是转录因子E26(ETS)类似的转录因子(Elk1)，是DEADboxRNA螺旋酶家族p68和其他蛋白质。近期研究表明，第IIa类HDAC能够促进多种底物的SUMO化，例如肌细胞增强子-2(MEF-2)家族的转录因子。值得注意的是，MEF-2的SUMO化修饰的结合位点与其乙酰化位点相同。 p53是SUMO化和乙酰化之间的相互作用参与转录调节的一个例子。HDAC7激发的PML的SUMO化修饰是第IIa类HDAC介导的SUMO化水平增加的另一个例子。然而，HDAC的SUMO化同样可以通过其他的SUMO与HDAC的相互作用达到。相反的是，近期证据表明HDAC和SUMO之间的关联或是SUMO通路的成分并不是像上述所述的紧密相连。4.不同肿瘤实体的SUMO靶向治疗SUMO被提出是未来肿瘤治疗的靶点。由于Ubc9在若干种肿瘤实体中过表达，例如恶性黑色素瘤、肺癌、卵巢癌，人们现在在研究如何对Ubc9靶向作用。Ubc9的活性位点、其与E1酶的结合位点、其与蛋白的结合为点都可以进行靶向作用。三氧化二砷可以促进SUMO-1和-2链与PML-Rasα的结合，并诱导PML-RARα的降解。这些物质可以诱导白血病性（早有粒细胞性）原始细胞的细胞分化，以及临床症状的缓解。因此，三氧化二砷越来越多地用于APL的治疗。由于SENP对去SUMO化底物有不同的亲和性，对三种SUMO亚型有不同的异肽酶活性，在多种肿瘤组织中差异性表达，因此在未来可能作为肿瘤的治疗靶点。5.结论SUMO影响肿瘤发生的机制尚未研究清楚。然而，许多研究表明SUMO化修饰在促癌通路中很重要，例如细胞生长、分化、衰老、凋亡和自噬。越来越多的证据表明SUMO影响促进肿瘤形成的许多途径。其中生长信号的自给自足、对生长抑制信号的不敏感、程序性细胞死亡的逃避是癌症的特征，并且代偿性增殖是恶性肿瘤的标志。由于许多不同的信号级联反应参与肿瘤形成，SUMO也同于与促癌物质有紧密关联。转录后修饰调节蛋白质表达，包括磷酸化/去磷酸化、乙酰化/去乙酰化、泛素化/去泛素化、类泛素化/去类泛素化、SUMO化/去SUMO化。其中SUMO化是最具潜力的研究靶点，亦是治疗靶点。若干p53的相互作用蛋白可以被SUMO化。p53的SUMO化后的相关功能尚不清楚。核心的肿瘤相关信号转导通路，例如NF-κB通路，部分依赖SUMO蛋白的作用。此外，SUMO有可能影响HDAC 反应，导致特定基因的转录抑制。这可能与SUMO是某些抗癌药物产生抵抗性有临床关联。仍需要更多的研究证实上述的假说。