肿瘤干细胞在恶性肿瘤发生发展中的作用及机理研究

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1、项目名称：肿瘤干细胞在恶性肿瘤发生发展中的作用及机理研究首席科学家：卞修武中国人民解放军第三军医大学起止年限：2010年1月-2014年8月依托部门：重庆市科委27一、研究内容本项目拟开展以下三个部分内容的研究：第一部分CSCs在肿瘤发生中的作用及侵袭转移相关分子的筛查本部分以胶质瘤、肺癌、肝癌等肿瘤为研究对象，重点是研究CSCs产生及其与正常干细胞的生物学行为和遗传学特性的差异，并比较研究高侵袭性CSCs（iCSCs）与低/非侵袭CSCs（non-invasiveCSCs,niCSCs）的生物学特性、特征性标志物以及与侵袭和转移相关的预警分子筛查，以动物肿瘤模型进行评

2、价、以人体样本进行临床验证。具体内容包括：1.研究CSCs的新扩增方法和培养体系，利用正常（成体干）细胞、肿瘤细胞系、人体肿瘤组织、动物肿瘤模型，重点研究CSCs的起源、生物学特性、可塑性及相关分子表达规律，重点探讨iCSCs在肿瘤发生中的作用和机理。2.研究CSCs组学特征，筛查CSCs新标志物（基因、蛋白质、miRNA等）；以高发现场病例和大样本胶质瘤临床病例为材料开展临床研究，探讨iCSCs标志物的临床意义。3.在课题组既往研究发现的基础上，以CSCs为材料，开展肿瘤相关新基因（CUEDC2）功能、已知基因COX4和XPC新功能方面的研究，探讨CSCs侵袭和生长的

3、调控机理。第二部分CSCs与肿瘤微环境相互影响及其在肿瘤演进中的作用和机理肿瘤演进依赖瘤细胞表型转化、侵袭性、运动、肿瘤微环境、脉管新生和免疫耐受与逃逸等事件，所以本部分拟研究CSCs与肿瘤微环境、脉管生成（血管生成、血管形成、淋巴管生成）和免疫细胞的相互作用及调控分子，研究CSCs尤其是其中iCSCs在肿瘤演进中的作用及其机理。1.比较研究iCSCs和niCSCs发生EMT和MET的规律和相关分子变化，探讨iCSCs表型转化在肿瘤演进中的作用及其调控机制。2.研究CSCs对内皮祖细胞、血管/淋巴管内皮细胞的影响及其在脉管新生中作用与分子机理，进一步探讨iCSCs在肿瘤

4、微血管构筑表型异质性（T-MAPH）发生中的作用。273.获取和鉴定CSCs在不同分化阶段的肿瘤抗原特征，研究iCSCs的免疫原性；研究CSCs与免疫细胞的相互作用，阐明iCSCs参与肿瘤免疫耐受和免疫逃逸形成的分子机理。4.利用临床不同分期肿瘤样本，研究上述CSCs与肿瘤微环境事件的临床意义。第三部分以iCSCs和脉管新生为靶标的肿瘤治疗新方法研究本部分将基于上述研究结果，针对iCSCs和脉管新生研究抑制肿瘤侵袭和转移的新策略。1.研制出针对iCSCs的人源化单克隆抗体，为建立检测和纯化iCSCs技术平台以及研发基于iCSCs早诊、早治措施奠定基础。2.结合项目组前期

5、有关肿瘤病毒-基因治疗的工作为基础，研究细胞因子诱导杀伤细胞（cytokine-inducedkillercells,CIK）介导溶瘤腺病毒靶向iCSCs的治疗效应及其作用机理，为肿瘤治疗提出一条新思路。3.人工合成、筛选抑制iCSCs侵袭和脉管新生的小分子化合物，研究对恶性肿瘤发生发展的治疗效应及其机理，为创建针对iCSCs的早期治疗新策略奠定基础。27二、预期目标（一）本项目的总体研究目标针对肿瘤研究领域重大理论问题和社会需求，利用我国肿瘤高发现场和临床病例资源以及本项目组工作基础，以CSCs为切入点，在建立一系列CSCs研究技术平台的基础上，阐明CSCs（尤其是i

6、CSCs）在恶性肿瘤发生发展（以早期侵袭和转移潜能为主）中的作用及其机理这一关键问题，并筛查iCSCs分子标志物和治疗新靶点，为针对CSCs和脉管生成抑制侵袭与转移的肿瘤治疗奠定基础（图1）。通过本研究，加强我国在CSCs和脉管生成研究方面的平台条件和人才团队建设，力争使我国在CSCs生物学和脉管生成研究领域取得重大突破，并促进我国在重大疾病研究领域的合作与国际竞争力，推动我国肿瘤学等相关学科的发展。图1本项目的总体研究思路与目标示意图采用（支气管、肺和脑）干细胞转化模型、（肺）癌前病变、早期（肺）癌、（肺癌）转移和（胶质瘤）复发标本，通过建立和改进CSCs分选及培养技

7、术平台，研究CSCs来源、特性及其在肿瘤发生发展中的作用和机理；通过研究CSCs与微环境、免疫细胞作用和促血管生成作用研究肿瘤演进尤其是侵袭、复发和转移，实现机理认识；通过侵袭和转移潜能标志物和治疗靶标的探寻，确立诊断和治疗新策略，最终实现项目总体目标，满足国家需求。27（二）五年预期目标1.建立和完善CSCs研究相关技术平台：通过研究，建立成体干（前体）细胞异常分化（转化）癌变模型，完善CSCs分选及培养技术平台，并建立CSCs三维扩增培养新体系；建立具有功能性人体免疫系统的小鼠移植瘤模型和CSCs与免疫系统相互作用的体内和体外研究模型