低氧诱导因子在肿瘤干细胞介导的肿瘤发生发展中的作用.pdf

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1、69oTianjinMedJ，June2015，Vo1．43No．6综述低氧诱导因子在肿瘤干细胞介导的肿瘤发生发展中的作用王琳琳，魏敏杰，何苗摘要：低氧及低氧诱导因子(HIFs)是肿瘤干细胞、转移起始细胞及其分化后代在肿瘤发生发展过程中，能够适应氧气和营养物质缺乏的主要调节因子。在白血病、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤中均发现HIFs的表达上调，尤其集中表达在低氧区域。活化的HIFs可以诱导多种干性及多药耐药等基因的表达，对肿瘤及干性介导的肿瘤细胞的自我更新、能量代谢改变、侵袭转移、血管生成以及治疗抵抗均起着重要作用。

2、因此，研究HIFs分子在干细胞介导的不同肿瘤细胞中的靶向调节作用和代谢通路的改变，将为肿瘤的靶向治疗提供新线索。关键词：肿瘤干细胞；低氧诱导因子；代谢通路；靶向治疗中图分类号：R730．5文献标志码：ADOI：10．11958~．issn．0253—9896．2015．06．030Roleofhypoxia—。inducedfactorsincancerdevelopmentmediatedbycancerstemcellsWANGLinlin，WEIMinjie，HEMiaoDepartmentofPharmacology,Schoolof

3、Pharmacy,ChinaMedicalUniversity,Shenyang110001，ChinaCorrespondingAuthorE—maif：hemiaocmu@126．com_Abstract：Hypoxiaandhypoxia—inducedfactors(HIFs)aremainregulatorsfortumorstemcells，metastasis—initiatingcellsandtheirdifferentiatedprogeniestoadapttotheenvironmentwhichlacksoxygen

4、andnutrientintheprocessofcancerdevelopment．HIFsareup—regulatedinmanytumors，includingleukemia，glioblastoma，melanoma，prostatecancer，breastcancerandpancreaticcancer，inwheretheyareespeciallyhighlyexpressedinhypoxicregions．HIFsactivationcaninduceexpressionofnumerousstemcellrelat

5、edgenesandmultidrugresistancegenes，whichmayplayimportantrolesintumourandstemcell—mediatedself-renewing，energymetabolismalternation，invasion，metastasis，angiogenesisandtreatmentresis—tanceofneoplasticcells．Consequently，itwillprovidenewcluesforcancertherapyafterinvestigatingth

6、eroleofHIFsintar—getedregulationandmetabolicpathwaymodulationinvariousstemcell—mediatedtumorcells．Keywords：neoplasticstemcells；hypoxia—inducedfactors(HIFs)；metabolicpathway；targetedtherapy低氧是实体肿瘤的常见特征，由于肿瘤细胞快速分裂和结构亚单位(HIF[3)和功能亚单位(HIFot)构成的异二聚体。血管微环境异常造成血液供应不足而导致缺氧。”。低氧诱HIF

7、c~亚基具有生物活性，是可接受氧浓度变化调控的亚单导肿瘤细胞产生低氧诱导因子(hypoxia—inducedfactors，位。已鉴定出HIFct有HIF一1仅、HIF一2a和HIF一33个亚HIFs)。HIFs在癌组织的低氧局部调节转录，诱导下游基因的型，其中对HIF一1o【和HIF一2d的研究较多。HIF[3~基的表达表达，使细胞适应低氧环境，获得较强的增殖、侵袭、转移能不受缺氧的影响，主要发挥保持HIFs结构稳定性的作用。力，对放、化疗不敏感，并对预后造成影响。因此，研究HIFs在常氧条件下，HIFc~产物的表达与降解处于动态平衡。在不

8、同肿瘤干细胞中的靶向调节作用和代谢通路的改变，对HIFc~通常由脯氨酸羟化酶(prolylhydroxylasedomain，PHD)于提高现有治疗方法疗效和寻找新