vegf与dc在肿瘤发生发展中的作用及关系

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1、VEGF与DC在肿瘤发生发展中的作用及关系【关键词】VEGFDC肿瘤　　异常活跃的血管发育是恶性肿瘤生长的一个重要条件。血管内皮生长因子(vascularendothelialgroopoieticprogenitorcell,HPC）发育为功能成熟的DC,并证实肿瘤的发生、发展与荷瘤宿主的DC存在某些缺陷,无法有效地提呈肿瘤抗原、激活T细胞识别并杀伤肿瘤细胞,最终造成与肿瘤细胞免疫逃避有关。此后,学者们又陆续发现,DC能直接或间接地介导VEGF生成,使得VEGF与机体免疫系统特别是DC的关系成为关注的焦点。　　1VEGF在肿瘤血管生成

2、中的研究现状　　VEGF又称血管通透性因子,是一种糖基化多肽性分泌因子。由于在mRNA水平剪接方式不同,形成5种VEGF异型体,即VEGF121,VEGF145,VEGF165,VEGF189,VEGF206,其中以VEGF165为主要效应分子。已知VEGF能特异性刺激内皮细胞的增殖,与生理性及病理性血管生成密切相关。然而,VEGF作用的发挥依赖与内皮细胞膜上相应受体的特异性结合。VEGFR1/flt1,VEGFR2/flk1属于酪氨酸激酶受体超家族,是VEGF的高亲和力受体。VEGF与其特异性受体结合后,引起受体二聚化,胞内激

3、酶区构象改变,产生激酶活性催化底物蛋白磷酸化,最终通过信号传导分子的级联反应产生一系列生物效应。　　文献报道,几乎所有的肿瘤都能产生VEGF,并且在肿瘤患者的血清及瘤体内均能检测到异常增高的VEGF。VEGF通过旁分泌途径刺激肿瘤血管内皮增生、迁移,诱导血管形成,促进肿瘤生长;提高血管通透性,引起周围组织纤维蛋白沉着,促进单核细胞、成纤维细胞及内皮细胞浸润,有利于肿瘤基质形成;并使肿瘤细胞渗入新生血管,促进肿瘤转移[2]。然而,肿瘤细胞本身也表达VEGF受体[3,4],VEGF还可能通过自分泌途径促进肿瘤细胞的增殖、迁移,使肿瘤更具有侵

4、袭性。临床研究显示,肿瘤患者体内VEGF浓度可反映机体的荷瘤情况,与肿瘤的大小、进展及分化程度、是否出现淋巴结和血源转移、复发及术后生存期密切有关,对判断肿瘤生物学行为、病情进展和治疗成效等方面具有重要价值。　　目前,国际上对以VEGF为靶点的抗血管生成药物的研究进展十分迅速,这些药物包括单克隆抗体（Avastin、IMC1C11）,酪胺酸激酶抑制剂(SU5416、SU6668、ZD4190),核酶（Angiozyme）及中医药（人参皂苷Rg3、槲皮素、苦豆子中提取的氧化苦参碱）等。　　2DC在肿瘤免疫中的研究现状　　DC是一组异型性

5、细胞群,主要由CD34+造血祖细胞分化而来,并在不断迁移的过程中完成自身的活化和功能成熟。根据其不同分为髓系DC和淋巴系DC;而根据其在分化过程中的不同功能状态,则可分为成熟DC（matureDC,mDC）和不成熟DC（immatureDC,imDC）。正常情况下体内绝大多数DC处于非成熟状态,具有极强的抗原吞噬和加工能力,但其表面低水平表达的协同刺激因子和黏附分子,体外激发免疫反应能力较弱[5]。在外界抗原的刺激下,DC识别、捕捉抗原后逐渐发育成熟并迁移到淋巴器官,激活抗原特异性T细胞[6]。此时的mDC高密度表达抗原提呈限制性分子（

6、MHCⅠ和MHCⅡ）和共刺激分子（CD40、ICAM1/CD54、ICAM3/CD50、B71/CD80、B72/CD86）[7],具有强大的抗原提呈功能,在肿瘤免疫中发挥重要作用。　　已知机体的抗肿瘤免疫以T细胞介导的细胞免疫起主要作用,但肿瘤抗原只有经过抗原提呈细胞提呈后才能被T细胞识别,并进一步激活T细胞杀伤肿瘤细胞。DC是惟一能激活静息型T细胞,诱导和维持初级免疫应答的抗原提呈细胞[8,9],并且能分泌趋化因子（如IL28）,专一性趋化初始型T细胞,促进T细胞在肿瘤部位的聚集。不仅如此,DC还可以逆转肿瘤患者体内发生的

7、Th1/Th2漂移,使机体免疫由Th2介导的体液免疫为主扭,转为Th1介导的细胞免疫为主[10]。可以看出,DC是肿瘤特异性免疫反应中的中心环节,它能否有效的提呈抗原和行使功能直接关系到肿瘤免疫激活和免疫耐受的诱导。　　不少文献报道荷瘤小鼠和肿瘤患者体内均存在DC的功能障碍,且这种现象并不是局限于肿瘤局部,而是广泛的、全身性的。DC功能异常主要表现为功能完善的成熟DC减少,以及不成熟DC在肿瘤局部聚集。肿瘤的存在对于这些不成熟细胞的产生非常关键,外科手术切除肿瘤后这些细胞的比例明显下降[11]。这些不成熟DC缺乏共刺激分子的表达,不能活

8、化T细胞,而且能诱导免疫耐受[12],加之功能完善的成熟DC明显减少,无法有效地提呈肿瘤抗原和激活T细胞,最终造成肿瘤的免疫逃避。　　鉴于DC在肿瘤免疫中的地位,以DC为基础进行抗肿瘤治疗引起人们极大地兴趣