自噬及其在肿瘤发生发展中作用探究进展

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1、自噬及其在肿瘤发生发展中作用探究进展【摘要】自噬是通过溶酶体途径，降解并循环利用受损的细胞器和大分子蛋白，从而维持细胞稳态的分解代谢过程。这一过程与包括肿瘤在内的多种疾病有着极其密切的关系。最新研究表明，在肿瘤不同的发生发展阶段，自噬可能发挥着正反两方面的作用，而在不同的肿瘤中，自噬所发挥的作用也不尽相同。因此，自噬在肿瘤发生发展中的具体作用机制正在成为研究热点，对促进肿瘤的临床治疗也有一定的指导意义。本文就自噬及其在肿瘤发生发展中作用的研究进展做一综述。【关键词】自噬；肿瘤；调控机制；信号通路自噬是通过溶酶体途径降解并循环利用受损的细胞器和大分子蛋白以维

2、持细胞稳态的分解代谢过程。这一过程与包括肿瘤在内的多种疾病有着极其密切的关系。最新研究表明，在肿瘤发生发展的不同阶段以及不同种类的肿瘤中，自噬的作用可能截然相反。因此，对自噬与肿瘤发生发展中的相互关系和具体机制进行深入研究极为重要，对促进肿瘤的临床治疗也有一定的指导意义。1自噬1.1自噬发生的基本过程细胞自噬(autophagy)是作为细胞器和大分子蛋白降解的主要途径和细胞内重要物质的分解代谢过程，广泛存在于真核细胞中［1］。自噬是实现细胞内物质的循环再利用，维持细胞稳态方面的重要途径。其发生时自噬泡(autophagosome)先对受损的细胞器或错误蛋白

3、进行包裹，之后和溶酶体(lysosome)发生融合,在溶酶体酸性水解酶的作用下分解代谢为氨基酸等生物分子而被细胞重新利用［2］o因此无论是病态细胞还是正常细胞，维持一种基础的、较低水平的自噬活性非常重要。1.2自噬的分类自噬根据其底物进入溶酶体的途径可以分为，微自噬(microautophagy)、巨自噬(macroautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperonemeditedautophagy,CMA),其中CMA途径降解的底物必须是可溶性的蛋白，而前两者对底物无选择性［3］。通常所说的“细胞自噬”或者“自噬"一般指巨自噬，本文中所提到的自噬

4、也是巨自噬。1.3细胞自噬的调控通路1.3.1PI3K/Akt/mT0R信号途径作为一个高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)在自噬体的形成和成熟过程中发挥着关键性的作用，同时也具有联系多种自噬调控信号通路的作用［4］。研究认为，通过酪氨酸激酶受体、细胞黏附分子、G蛋白偶联受体等的活化，mTOR、PI3K可以催化磷脂肌醇(PI)产生PIP3、PIP4和PIP5oPIP3结合并激活Akt和PDK-1,从而使mTOR蛋白磷酸化进而激活一系列下游信号通路抑制自噬的发生。而PTEN

5、产物可以抑制PIP3的去磷酸化，拮抗Akt和PDK-1的活化，从而使自噬的抑制作用减少［5］。1.3.2Beclin1介导的自噬途径Beclinl作为细胞自噬关键调控因子之一，通过与III型PI3K(phosphatidylinositol3kinase)形成复合体来调节其他的自噬蛋白定位到前自噬体膜上，是自噬体形成不可或缺的正性调控因子［6］,而Bcl-2可以在BH3结构域与Beclinl结合，减少Beclinl与PI3KC3的结合，抑制复合物的形成，进而阻止自噬的活化［7］。当细胞处在恶劣环境中时，Bcl-2发生磷酸化，导致其与Beclinl解离，自噬

6、被激活［8］。有研究发现凋亡抑制因子Bcl-2与Beclinl相互作用共同调节凋亡和自噬［9］。1.3.3p53通路p53是一种重要的肿瘤抑制蛋白，对于自噬的调节作用具有双向性。其在饥饿或细胞毒性等刺激下可以被激活，细胞核内的p53可以激活AMP激活的蛋白激酶(AMPactivatedproteinkinase,AMPK)和TSC2,活化的AMPK可以介导TSC2的磷酸化，抑制mTOR活性，进而诱导及调节自噬。p53可以使细胞死亡基因DRAM(damageregulatedautophagymodulator)被激活从而诱导自噬的发生。p53不但直接对自噬

7、发挥抑制作用，也可以通过激活mTOR或者抑制AMPK通路等来抑制自噬［10］o此外，MAPK-JNK通路.LKB1-AMPK通路、RAS-PKA信号通路等在自噬的调控中也占有重要的地位。2自噬在肿瘤发生发展中的作用1999年BethLevine实验室首先报道了自噬关键基因Beclinl/Atg6是肿瘤的抑制基因［11］,首次将自噬与肿瘤联系到一起。随后的很多研究证明,在肿瘤的形成、发展、浸润转移和耐药的不同阶段，自噬所发挥的作用也不尽相同，甚至可能截然相反。2.1自噬对肿瘤的抑制作用及其机制研究发现与正常细胞相比，在人类乳腺癌、卵巢癌以及前列腺癌中的自噬水

8、平显著降低，自噬正性调控基因Beclinl缺失或表达下降［12］。