核转录因子nac1在肿瘤发生和发展中的作用和机制研究对自噬和细胞衰老的调控作用

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1、苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作如重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。论文作者签名：——日期：苏州大学学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献信息

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3、及对肿瘤形成和恶性进展的影响。方法：采用细胞生物学、分子生物学、药理学和动物实验学等多种方法检测1)NACl对细胞自噬的调控作用以及NACl介导的自噬对临床化疗药物顺铂敏感性的影响；2)NACl对细胞衰老的调控作用以及NACl介导的细胞衰老逃逸对肿瘤细胞增殖，以及细胞恶性转化和致瘤性的影响。结果：本研究发现1)NACl是一个全新的自噬调节因子。在顺铂治疗下，NAC1可引起自噬相关蛋白LC3II(microtubule．associatedprotein1lightchain3)水平上调、p62蛋白(它可参与自噬途径降解)水平下调、GFP．LC3荧光颗粒数以及细胞自

4、噬小体增加。抑制NACl介导的自噬激活可增强肿瘤细胞对顺铂的敏感性，表现为细胞活力减弱、凋亡细胞数增加，以及凋亡相关蛋白一剪切的Caspase3和PARP水平上调。本研究揭示，NACl介导的自噬激活是通过调控高迁移率族蛋白HMGBl的表达、易位和释放而实现的。NACl可促进顺铂治疗产生的HMGBl从胞核到胞浆的易位以及HMGBl从胞浆向胞外的释放。在顺铂治疗下，沉默HMGBl的表达则可明显抑制NACl介导的自噬激活。21NACl亦是一个全新的细胞衰老抑制因子。NACl可逃逸辐射和致癌因子诱导的细胞衰老发生，其表现为SA—D．gal阳性细胞数减少、细胞增殖能力和细胞

5、克隆形成数增加、细胞周期蛋白依赖激酶抑制蛋白．p21表达下调。RT．PCR和荧光素酶报告基因检测结果显示，NACl通过调控ANp63(DeltaNp63为p63蛋白的主要表达形式)转录来逃逸辐射和致癌因子诱导的细胞衰老，促进肿瘤细胞的增殖，从而有利于致癌因子Ras诱导的MEF细胞的恶性转化，并在动物模型中促发肿瘤的形成。结论：NACl通过影响H1ⅥGBl的表达、易位和释放介导自噬激活，并参与肿瘤细胞对化疗药物顺铂敏感性的调控；在辐射和致癌因子刺激下，NACl通过影nl句ANp63转录水平的活性抑制细胞衰老发生并在促肿瘤细胞增殖、MEF细胞的恶中文摘要核转录因子NA

6、CI在肿瘤发生和发展中的作用和机制研究：对自噬和细胞衰老的调控作用性转化和肿瘤形成过程中起着重要的作用。以上这些发现有助于我们进一步了解核转录因子NACl在肿瘤发生发展中的分子和细胞功能，并为肿瘤的预防和治疗提供了一个新的可能的潜在靶点。关键词：NACl；HMGBl；ANp63；自噬；衰老；敏感性；致瘤性作者：指导老师：张熠秦正红教授杨金铭教授核转录因子NACl在肿瘤发生和发展中的作用和机制研究：对自噬和细胞衰老的调控作用英文摘要TherolesofNAClinprogresslon：tumordevelopmentandinvolvementofautophag

7、yandsenescenceAbstractAim：Tostudytheeffectsofnucleusaccumbens一1(NAC1)expressionorfunctionalstatusonsensitivityofcancercellstochemotherapyandpathogenesisoftumordevelopmentandprogression．Methods：TostudytheregulatoryroleofNAC1inautophagyandtheeffectNAC1一mediatedautophagyoncisplatinsensit

8、ivity