自噬及其抑制剂的研究进展

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2、质以及受损的细胞器经溶酶体途径被降解的过程，是真核细胞所特有的现象。自噬包括巨自噬（ｍａｃｒｏａｕｌｏｐｈａｇｙ）、分子伴侣介导的自噬（ｃｈａｐｅｍｎｅ—ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｌｏｐｈａｇ）ｒ）、微自噬（ｍｉｃｒｏａｕｌｏｐｈａｇｙ）这３种主要方式，其中，巨自噬就是通常所说的自噬。高温、缺氧、饥饿等应激时产生自噬能帮助细胞抵御这些不利因素，发挥细胞保护作用。但是．自噬过度激活或不适时则会导致细胞死亡，即自噬性细胞死亡（ａｕｔｏｐｈａｇｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈ）…。已有研究表明白噬的失调与肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病以及感染等疾病

3、密切相关。目前，小分子的自噬抑制剂已广泛地应用到上述疾病的研究当中，为探明白噬与相关疾病的关系提供了新的思路，因此。本文就近年来关于小分子自噬抑制剂的研究进展作一综述。ｌ自噬信号转导途径细胞在饥饿、内质网应激、病原体感染等应激下通过雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔ“ｒ印ａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）依赖性途径和ｍＴＯＲ非依赖性途径激活自噬［“。ｍＴＯＲ是丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇３激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３ｋｉｎａｓｅ，Ｐ１３Ｋ）蛋白激酶类家族，是Ｐ１３Ｋ／蛋白激酶Ｂ（ｐｍｔｅｉｎｋｉｎ

4、ａｓｅＢ，ＰＫＢ，Ａｋｔ）信号通路下游效应蛋白，其功能是调节细胞生长、增殖、生存、蛋白质的合成和转录。１．１ｍＴＯＲ依赖性途径胰岛素和氨基酸匮乏可激活ｍＴＯＲ依赖性信号通路［３］。胰岛素与靶细胞表面的胰岛素受ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－５。７２５．２０１３．１７』）５３基金项目：国家自然科学基金项目（编号：８１１７０１３３，８１２０００８８）；湖北省自然科学基金计划项且（编号：２０１１ｃＤＢｌ７９）作者单位：４４３００３湖北省宜昌市，三峡大学心血管病研究所，三峡大学第一临床医学院心内科通信作者：杨俊Ｅ—ｍａｉ

5、ｌ：ｙａｎ西ｕｎ＠ｍｅｄｍａｉｌｃｏｍ．ｃ“喻琴琴杨俊李馨欣体结合后诱导胰岛素受体酪氨酸残基的自身磷酸化，并与胰岛素受体底物ｌ（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａ￡ｅｓ１，ＩＲＳｌ）和胰岛素受体底影可２（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ２，ＩＲＳ２）结合，使ＩＲＳｌ和ＩＲｓ２靠近靶细胞膜的同时使其酪氨酸磷酸化。磷酸化的ＩＲｓｌ和ＩＲｓ２与Ｐ１３Ｋ相互作用催化磷脂酰肌醇４．５一二磷酸（ＰＩＰ２）磷酸化成磷脂酰肌醇３，４。５一三磷酸（ＰＩ

6、Ｐ３），ＰＩＰ３再与Ａｋｔ和Ｐ１３Ｋ依赖性激酶一１（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ一１，ＰＤＫ一１）结合，使Ａｋｔ由细胞质转移至细胞膜。ＰＩＰ３激活ＰＤＫｌ．促进ＰＤＫｌ作用于Ａｋｔ，使Ａｋｔ在苏氨酸３０８位点发生磷酸化。ｍＴＯＲ、Ｒｉｃｔｏｒ、ｍＬＳＴ８、ｍＳＩＮｌ和ＰＲＯＴＲ构成的ｍＴＯＲＣ２可使Ａｋｔ在丝氨酸４７３位点发生磷酸化，Ａｋｔ完全激活需要苏氨酸３０８位点和丝氨酸４７３位点同时磷酸化。活化的Ａｋｔ促进结节性硬化复合体２（Ｔｓｃ２）在丝氨酸９３９位点和苏氨酸１４６２位点的磷酸化，从而抑

7、制ＴＳＣ２／ｒｒＳＣｌ的ＧＴＰ酶活化蛋白（ＧＡＰ）活性，使Ｒｈｅｂ（Ｒａｓｈｏｍｏｌｏｇｕｅｅｎｒｉｃｈｅｄｉｎｂｒａｉｎ）与ＧＴＰ结合激活下游的ｍＴＯＲＣｌ（由ｍＴＯＲ、Ｒａｐｔｏｒ、ｍＬＳＴ８和ＰＲＡｓ４０构成）‘24“，进而磷酸化ｕＬＫｌ和Ａｔ９１３，使ｕＬＫｌ一Ａｔｇｌ３．ＦＩＰ２００复合体失去活性发挥抑制自噬的作用［５］。ｕＬＫｌ是自噬通路的核心调控蛋白．当细胞饥饿时，ｕＬＫｌ。Ａｔ９１３一ＦＩＰ２００复合体定位在吞噬泡处，同时招募下游的自噬相关蛋白至自噬小体组装位点。从而促进自噬小体形成。正常生理状态ｍＴＯＲ或ｍＴＯ

8、ＲＣｌ与ＵＬＫｌ．Ａｔ９１３一ＦＩＰ２００复合体结合使其失活抑制自噬；而饥饿或是雷帕霉素处理后，ｍＴＯＲ受到抑制，ＵＬＫｌ—Ａｔ９１３一ｎＰ２００复合体激活而诱导自噬发生。另外．摄取的氨基酸依赖细胞膜上的氨基酸转运载体活化Ｒａｇ激活ｍＴＯＲｃｌ后抑制自噬［６】。