自噬和肿瘤放射治疗关系和探究进展

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1、自噬和肿瘤放射治疗关系和探究进展　　【摘要】自噬现象普遍存在于真核细胞中，它是细胞对于外界环境的一种适应性反应。自噬与凋亡同为机体重要的程序性死亡方式，两者之间有着紧密的关系。自噬在肿瘤的发生发展中起到了促进和抑制的双重作用。放射疗法是许多肿瘤综合治疗的有效方法之一，然而有些肿瘤对放射治疗逐渐产生抵抗性，通过调节自噬的水平来改变肿瘤细胞对放射治疗敏感性为提高肿瘤放疗疗效提供了新方向。【关键词】自噬；肿瘤；放射治疗；研究进展细胞死亡方式主要分为坏死和程序性死亡两种，而目前研究者又将后者分为细胞凋亡和自噬性细胞死亡。细胞的自噬及自噬与肿瘤的关系引起了普遍的关注，有关肿瘤放射治疗与自噬关系的研究也正

2、在广泛开展，但对于自噬在不同肿瘤及其发生、发展的不同阶段的作用，特别是在肿瘤放疗中的具体作用，各研究机构结论不一。因此笔者将进一步讨论自噬与肿瘤发生发展及放疗关系的进展，对肿瘤放疗过程中的自噬的应用做一综述。1自噬概述1.1自噬12自噬（autophagy）是指细胞利用溶酶体的酶系统降解其双层膜包裹的需降解物，从而为细胞本身的生物合成和代谢更新提供所需能量的过程。大量文献说明，细胞自噬作用广泛存在于真核细胞中[1]，它是细胞对内外环境变化的一种基本调节方式。自噬性细胞死亡作为另一种程序性细胞死亡方式，与凋亡一起参与了维持细胞稳定状态，及疾病的发展变化过程。一般情况下，自噬作用在一个基础水平上对

3、细胞的自我稳态起到一定的维持作用，但当环境变化使自噬不受控制时可引起细胞代谢循环受阻出现自噬性死亡。1.2自噬的生理功能自噬是正常细胞对于内外环境变化的一种应激反应方式，对细胞的生长发育、分化及新陈代谢发挥着很重要的作用。归纳大体分如下几点：（1）持续基础水平的自噬作用可对细胞内大分子物质和损伤的细胞器等进行降解清除，一定程度上维持细胞的自我稳态。（2）营养缺乏等代谢环境下，细胞通过自我消化后合成的氨基酸和脂肪酸等可提供细胞所需的ATP。（3）参与细胞的分化、发育和亚细胞水平上的重构，能调节内质网大小，调控过氧化物体，长寿命蛋白及线粒体的合成更新[2]。（4）剧烈、持续的内外环境变化可诱导细胞

4、发生自噬性死亡[3]。1.3自噬的调节自噬的整个过程均受基因调控。起初，以酵母为研究模型，已发现多种自噬相关基因，统称为Atg，其编码的自噬相关蛋白调控着自噬过程的发生[4]。目前的研究表明，mTOR，P53，Beclin121等基因对自噬的调控过程起着主要作用[5-7]。提高mTOR1的水平时自噬的活性降低，Beclin1，P53基因对自噬具有上调作用，Beclin1蛋白与Ⅲ型PI3K，UVRAG相互结合形成多蛋白复合体后发挥诱导自噬的作用，同时，Beclin1通过与bcl-2相互作用也影响细胞的凋亡水平[8]。此外，自噬的调控受多种信号途径的影响。研究证实，mTOR信号通路是主要的调控途径

5、之一，雷帕霉素是mTOR的一个重要的抑制剂，它已被证实可以诱发自噬。Kiyono等[9]发现TGF-β具有上调自噬的作用。另外，PKA、酪氨酸激酶受体、酪蛋白激酶Ⅱ、MAP激酶等也与自噬的调控有者复杂关系，但机制尚不明确[10]。2自噬与凋亡12自噬与凋亡同为机体重要的程序性死亡方式，两者间有着紧密的联系。研究表明至少在一些例子中自噬和凋亡是存在交联的。但两者之间的相互作用目前还未能得出一个普遍适用的规律。归纳自噬与凋亡之间的关系大体可分为如下3种：（1）自噬对凋亡有拮抗作用，对细胞起保护作用。此时，抑制自噬能够促进细胞凋亡的发生。宋乐乐等[11]通过用3-甲基腺嘌呤抑制人鼻咽癌细胞的自噬，增

6、强了顺铂、电离辐射等内质网应激因素诱导的细胞凋亡，自噬在辐射诱导的凋亡中起保护细胞的作用。（2）自噬协助凋亡的发生，此情况下阻断自噬通路后凋亡就受到明显抑制，使用自噬抑制剂，如3-甲基腺嘌呤能使细胞死亡得到抑制。而抑制后期的凋亡通路，细胞则出现自噬性死亡方式。（3）自噬和凋亡共同诱导细胞死亡，两条途径可同时或分别出现，无论抑制两者中任一条途径，细胞均进入另一种细胞死亡形式。Kanzawa等[12]用三氧化二砷的作用于胶质瘤细胞后，细胞主要表现为自噬性死亡方式，而改用自噬抑制剂后细胞的凋亡率明显升高。Kim等[13]研究也发现用基因干扰方式抑制凋亡后提高了细胞自噬的发生。总之，目前自噬与凋亡之间

7、具体的相互作用及转换机制还不太明确，有待后续实验进一步揭开其潜在的机制。3自噬与肿瘤的发生、发展自噬是正常细胞生长代谢的一种反应调节方式，同时在不同肿瘤的发生和发展中具有这较为复杂的作用。3.1自噬与肿瘤的发生肿瘤的发生是一个多因素调控的复杂过程，目前研究表明，在肿瘤发生的不同阶段中自噬具有促进和抑制的双刃剑作用。如肿瘤形成的早期阶段，自噬的缺陷可能是导致某些肿瘤的发生的一个因素。Qu等[14]研