核转录因子κB与磷脂酶A2在脑缺血再灌注损伤中的相互作用【临床医学专业论文设计】.doc

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1、临床医学论文■核转录因子/CB与磷脂酶A2在脑缺血再灌注损伤中的相互作用【关键词】核转录因子尤B磷脂酶A2脑缺血再灌注脑缺血再灌注损伤（Cerebralischemiareperfusioninjury»CIRI）是由兴奋性（氨基酸）屮毒、氧化应激、细胞内钙超载、炎症反应和细胞凋亡（AP）等多种因素参与的病理过程。以往对CIRI机制的硏究主要集中在前三个方面，但近年来随着分子生物学的发展，发现CTRI与炎症反应和细胞凋亡也有着密切的关系。硏究表明，CIRI的发生不仅有细胞坏死，而且有一个主动的、由基因控制的、

2、一系列酶参与的、高度有序的死亡过程，即细胞凋亡过程，50%的缺血性细胞死亡是因为凋亡。核转录因子xB又称k基因结合核因子（nucleartranscriptionfactor匕B，NF/cB），是一类能与多种基因启动子部位的xB位点发生特异性结合，并促进转录DNA结合蛋白的总称，是一种多效可诱导的转录因子，不仅能调节多种基因的表达和产生细胞因子，还能调节多种炎症因子的表达和细胞凋亡，在缺血再灌注损伤屮起重要作用。而作为炎症介质及活性物质的磷脂酶A2（phospholipidsA2，PLA2）?则是一种能催化磷

3、脂甘油分子上二位酰基的水解酶，亦是花生四烯酸（AA）、前列腺素及血小板活化因子（PAF）等生物活性物质生成的限速酶，所产生的脂质介质在炎症和组织损伤吋，在膜通道的活化、信息传递、血流动力学及病理生理过程中，以及在调节细胞内外代谢等方面起了关键性作用'是危重病发生发展中的关键环节〔1〕。因此探讨核转录因子NF兀B和PLA2在缺血再灌注脑损伤中的作用，以及NF兀B与PLA2之间的相互影响机制，将会对硏究脑缺血再灌注损伤发生机制冇重要的意义。1NF尢B的结构特点及作用途径NF属于Rcl蛋白家族，是由两种Rcl家族亚

4、基RelA(p65)、RclB、cRcl和NFxcBl(p5O/plO5)、NF/ccB2(p52)中任意两种NF/cB/Rel蛋白亚单位构成的二聚体蛋白质，这些蛋白质均具有能与DNA结合的特性，又称DNA结合亚单位，其中发挥主要生理功能的是p50与p65构成的二聚体蛋白质。在大多数细胞中，NF尤B二聚体与I尤B结合成三聚体。I/€B覆盖于NF兀B的核定位信号区(nuclearlocalizationsequence?NLS)5使之以无活性形式存在于胞浆111。细胞受到活化信号刺激后，由活化信号诱导激活的Ix

5、B激酶(I/cBKinaseUK)引起IxBa蛋白第32和36位丝氨酸的磷酸化，磷酸化的I/€Ba则由泛素蛋白在多个位点形成泛素化。最后，泛素化的T/cBa被26S蛋白酶水解降解，暴露出Rel蛋白上的NLS，这样就使NF兀B快速易位进入核内，与DNA特定序列结合，引起靶基因表达增加〔2〕。另外，在细胞核内水平，通过p65亚单位磷酸化引起NFxB结构改变而调节NFxB的转录活性。同时，NF/cB还存在着不典型的激活途径，即IxK独立的激活途径。1NFzeB在CIRI中的作用NF在脑部疾病中的作用已引起了学者们的

6、广泛关注，因为NF/cB是应激和炎症基因表达最重要的介质之一，NF/cB活化在中枢神经系统发挥了重要作用。目前普遍认为的是NFxB对神经细胞作用具有两重性‘既可介导BelXS、P53、Cmyc等凋亡蛋白引起细胞凋亡〔3〕，又可通过诱导抗凋亡蛋白表达（包括BelT、BelX和过氧化物岐化酶）阻止细胞凋亡〔4〕。2.1促凋亡作用脑缺血再灌注时NF/cB的激活能调节多种基因的表达，促进细胞死亡。剔除P50亚单位鼠与野生鼠相比，梗死面积缩小，予以PDTC（抗氧化剂和特异性的NFXB抑制剂）通过抑制IKB降解，阻止NF

7、xB的激活，减少梗死面积的大小，这进一步提示脑缺血后NFKB特别是它的P50亚单位似乎在脑缺血中起着有害作用〔2〕。JamesA等〔2〕在实验中将脑内4条血管闭塞30min造成短暂全脑缺血，发现NF/cB在再灌注后的72h选择性地在海马CA1神经元11被激活，勻该处神经元凋亡时间近似吻合，由此推测濒临死亡的CAI神经元中NFXB的升高或许与细胞凋亡或坏死机制有关。NurmiA等〔5〕发现在持续性局灶性脑缺血中，NF/t.B能促进脑梗塞的形成。Cnrol1等〔2〕发现大鼠脑缺血再灌注15〜30min后，半球缺血

8、区NF兀B显著激活，较基础水平增高3〜4倍，同时应用抗氧化剂NAC可完全取消NF/€B的早期激活，明显降低缺血半球梗死区的大小Stephenson等〔2〕用有神经保护作用的抗氧化剂LY341122可以减低NFXB的激活，使再灌注后DNA片段减少，梗死面积缩小；WangYH等〔6〕发现黄衫素可通过其抗氧化作用，进而调节NF/cB的活化而减轻脑缺血再灌注损伤，间接证明了NF尤B有神经损害作用。2.2抑制