核转录因子κb与磷脂酶a2在脑缺血再灌注损伤中的相互作用

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1、核转录因子κB与磷脂酶A2在脑缺血再灌注损伤中的相互作用【关键词】核转录因子κB磷脂酶A2脑缺血再灌注脑缺血再灌注损伤（Cerebralischemiareperfusioninjury，CIRI）是由兴奋性（氨基酸）中毒、氧化应激、细胞内钙超载、炎症反应和细胞凋亡（AP）等多种因素参与的病理过程。以往对CIRI机制的研究主要集中在前三个方面，但近年来随着分子生物学的发展，发现CIRI与炎症反应和细胞凋亡也有着密切的关系。研究表明，CIRI的发生不仅有细胞坏死，而且有一个主动的、由基因控制的、一系列

2、酶参与的、高度有序的死亡过程，即细胞凋亡过程，50%的缺血性细胞死亡是因为凋亡。核转录因子κB又称k基因结合核因子（nucleartranscriptionfactorκB，NFκB），是一类能与多种基因启动子部位的κB位点发生特异性结合，并促进转录DNA结合蛋白的总称，是一种多效可诱导的转录因子，不仅能调节多种基因的表达和产生细胞因子，还能调节多种炎症因子的表达和细胞凋亡，在缺血再灌注损伤中起重要作用。而作为炎症介质及活性物质的磷脂酶A2（phospholipidsA2，PLA2），则是一种能催化

3、磷脂甘油分子上二位酰基的水解酶，亦是花生四烯酸（AA）、前列腺素及血小板活化因子（PAF）等生物活性物质生成的限速酶，所产生的脂质介质在炎症和组织损伤时，在膜通道的活化、信息传递、血流动力学及病理生理过程中，以及在调节细胞内外代谢等方面起了关键性作用，是危重病发生发展中的关键环节［1］。因此探讨核转录因子NFκB和PLA2在缺血再灌注脑损伤中的作用，以及NFκB与PLA2之间的相互影响机制，将会对研究脑缺血再灌注损伤发生机制有重要的意义。1NFκB的结构特点及作用途径NFκB属于Rel蛋白家族

4、，是由两种Rel家族亚基RelA（p65）、RelB、cRel和NFκcB1（p50/p105）、NFκcB2（p52）中任意两种NFκB/Rel蛋白亚单位构成的二聚体蛋白质，这些蛋白质均具有能与DNA结合的特性，又称DNA结合亚单位，其中发挥主要生理功能的是p50与p65构成的二聚体蛋白质。在大多数细胞中，NFκB二聚体与IκB结合成三聚体。IκB覆盖于NFκB的核定位信号区（nuclearlocalizationsequence，NLS），使之以无活性形式存在于胞浆中。细胞受到活化信号

5、刺激后，由活化信号诱导激活的IκB激酶（IκBKinase，IκK）引起IκBα蛋白第32和36位丝氨酸的磷酸化，磷酸化的IκBα则由泛素蛋白在多个位点形成泛素化。最后，泛素化的IκBα被26S蛋白酶水解降解，暴露出Rel蛋白上的NLS，这样就使NFκB快速易位进入核内，与DNA特定序列结合，引起靶基因表达增加［2］。另外，在细胞核内水平，通过p65亚单位磷酸化引起NFκB结构改变而调节NFκB的转录活性。同时，NFκB还存在着不典型的激活途径，即IκK独立的激活途径。2NFκB在CI

6、RI中的作用NFκB在脑部疾病中的作用已引起了学者们的广泛关注，因为NFκB是应激和炎症基因表达最重要的介质之一，NFκB活化在中枢神经系统发挥了重要作用。目前普遍认为的是NFκB对神经细胞作用具有两重性，既可介导BclXS、P53、Cmyc等凋亡蛋白引起细胞凋亡［3］，又可通过诱导抗凋亡蛋白表达（包括BelI、BelX和过氧化物岐化酶）阻止细胞凋亡［4］。2.1促凋亡作用脑缺血再灌注时NFκB的激活能调节多种基因的表达，促进细胞死亡。剔除P50亚单位鼠与野生鼠相比，梗死面积缩小，予

7、以PDTC（抗氧化剂和特异性的NFκB抑制剂）通过抑制IκB降解，阻止NFκB的激活，减少梗死面积的大小，这进一步提示脑缺血后NFκB特别是它的P50亚单位似乎在脑缺血中起着有害作用［2］。JamesA等［2］在实验中将脑内4条血管闭塞30min造成短暂全脑缺血，发现NFκB在再灌注后的72h选择性地在海马CA1神经元中被激活，与该处神经元凋亡时间近似吻合，由此推测濒临死亡的CAI神经元中NFκB的升高或许与细胞凋亡或坏死机制有关。NurmiA等［5］发现在持续性局灶性脑缺血中，NFκB能

8、促进脑梗塞的形成。Caroll等［2］发现大鼠脑缺血再灌注15～30min后，半球缺血区NFκB显著激活，较基础水平增高3～4倍，同时应用抗氧化剂NAC可完全取消NFκB的早期激活，明显降低缺血半球梗死区的大小。Stephenson等［2］用有神经保护作用的抗氧化剂LY341122可以减低NFκB的激活，使再灌注后DNA片段减少，梗死面积缩小；aPLA2），另一种为溶酶体和胞液中可溶性PLA2（SPLA2）。MaPLA2存在于各种细胞的生物膜