核转录因子κb与脑缺血再灌注损伤论文

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1、核转录因子κB与脑缺血再灌注损伤论文【关键词】脑缺血NFkappaBandcerebralischemiareperfusion脑缺血再灌注损伤（CIRI）是由兴奋性（氨基酸）中毒、氧化应激、细胞内钙超载、炎症反应和细胞凋亡（AP）等多种因素参与的病理过程［1］。以往对CIRI机制的研究主要集中在氧化应激、兴奋性（氨基酸）中毒、细胞内钙超载等方面，近年来随着分子生物学的发展，发现CIRI与炎症反应和细胞凋亡也有着密切的关系。CIRI中炎症细胞和炎症分子起了关键的作用，而可以调节多种炎症分子转录并能引起靶基因表达增加的核转录因子κB（NFκB）起着重要的调

2、控作用。同时CIRI后细胞凋亡的发生又是一个由基因调节的细胞主动死亡过程，多种基因产物的主动表达在CIRI后细胞凋亡的发生过程中起保护或损伤作用；另外，NFκB作为前凋亡因子或抗凋亡因子以不同的组合形式与某些凋亡相关基因结合对CIRI又有着不同的影响。1NFκB的生物学特性1.1NFκB的结构特点NFκB属于Rel蛋白家族，是由两种Rel家族亚基：RelA（p65）、RelB、cRel和NFκB1（p50/p105）、NFκB2（p52）中任意两种NFκB／Rel蛋白亚单位构成的二聚体蛋白质，这些蛋白质均具有能与DNA结合的特性.freelyc、p53、

3、Rb、TRAF1（TRADDTNFRassociatedfactor1）、TRAF2、凋亡抑制蛋白（tAPs如cIAP1cIAP2）、抗凋亡的Bcl2蛋白家族成员；（8）其他如可诱导一氧化氮合酶（NOS）。对神经元有保护作用的有：tAPs、锰超氧化物歧化酶（MnSOD）以及抗凋亡的Bcl2蛋白家族成员、粘附分子ICAM1、NOS等［3］。1.5NFκB的活化反馈调节NFκB活化反馈调节有两种途径：（1）经细胞外的正反馈途径。NFκB活化后可增强TNFα和IL1的基因转录，使其产生和释放增多，进而再次激活NFκB；NFκB活化后还可使IL6和IL8产生和释

4、放增多，导致最初的炎症信号进一步放大。（2）经细胞内外的负反馈途径。在细胞内，NFκB活化后，在启动炎症介质基因转录的同时，IκBα和p105的基因转录增强。这些抑制成分的增多有助于将NFκB限制在细胞质中，使活化的NFκB活性下调，终止细胞因子基因的转录，并限制急性炎症反应。此外，NFκB的活化，使p50同源二聚体生产增多，此种二聚体不能被IκB有效结合，并缺乏转录激活区，易位至细胞核后，可与NFκB竞争性结合κB序列，抑制NFκB的活性。在细胞外，LPS、肿瘤坏死因子α（TNFα）和IL1能刺激反向调节细胞因子IL10的产生，后者能阻断单核细胞中内毒

5、素诱导的NFκB的活化，抑制细胞因子的产生，限制急性炎症反应。正负反馈两种调节方式往往是同时进行的，至于NFκB的活化状态则取决于何种调节占优势。2NFκB和CIRINFκB广泛存在于神经系统中，包括脑血管内皮细胞、神经细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞。许多研究证实CIRI后有NFκB表达的增加。Shen等［4］应用大鼠全脑缺血再灌注（GCIRI）模型，缺血30min于6～12h后发现海马区NFκB活性较对照组增高10倍。Stephenson等［5］发现在鼠大脑中动脉闭塞2h，再灌注后2h、6h和12h脑缺血灶中NFκB的活性进行性的增加，在

6、缺血区皮质和纹状体中有p50和p65的表达。CAO）2h/再灌注24h模型，用TTC染色观察脑梗死面积，TUNEL法检测神经细胞凋亡，免疫组化法检测脑组织Bcl2和Bax蛋白表达，结果损伤侧脑组织出现明显的梗死灶，神经细胞凋亡率与Bax蛋白表达均明显升高，Bcl2/Bax比值明显下降。王新高等［15］也用同样的方法检测到大鼠颈动脉闭塞90min/再灌注48h模型梗死灶中Bcl2/Bax比值明显下降，并设想通过上调Bcl2/Bax来实现保护线粒体，对抗细胞凋亡，进而对抗CIRI。XiaCF等［16］将人类组织激肽释放酶基因于鼠MCAO后移入鼠脑组织，经过观

7、察发现在CIRI中激肽释放酶可通过调节B2激肽受体，提高大脑NO及Bcl2的水平，降低过氧化物的产生和Bax的水平来抑制细胞凋亡和炎症反应，促进血管和神经再生。AmemiyaS［17］等在用依达拉奉（自由基清除药）对抗CIRI的实验中发现该药是通过调节Bcl2/Bax依赖的抗凋亡机制来发挥神经保护作用的。4NFκB与Bcl2、BaxBcl2基因家族包括Bclxshort、Bcl2、Bclxlong、Bad、Bak、Bax等，其中Bcl2、Bclxlong具有抑制凋亡的作用，Bclxshort、Bad、Bak、Bax则有促进凋亡的作用。Dixion等［18

8、］在研究中发现，Bclx基因5’启动子区存在NFκB结合一致性序列NFκB/CS