核转录因子κb与脑缺血再灌注损伤

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1、核转录因子κB与脑缺血再灌注损伤【关键词】脑缺血　　NFkappaBandcerebralischemiareperfusion　　脑缺血再灌注损伤（CIRI）是由兴奋性（氨基酸）中毒、氧化应激、细胞内钙超载、炎症反应和细胞凋亡（AP）等多种因素参与的病理过程［1］。以往对CIRI机制的研究主要集中在氧化应激、兴奋性（氨基酸）中毒、细胞内钙超载等方面，近年来随着分子生物学的发展，发现CIRI与炎症反应和细胞凋亡也有着密切的关系。CIRI中炎症细胞和炎症分子起了关键的作用，而可以调节多种炎症分子转录并能引起靶基因

2、表达增加的核转录因子κB（NFκB）起着重要的调控作用。同时CIRI后细胞凋亡的发生又是一个由基因调节的细胞主动死亡过程，多种基因产物的主动表达在CIRI后细胞凋亡的发生过程中起保护或损伤作用；另外，NFκB作为前凋亡因子或抗凋亡因子以不同的组合形式与某些凋亡相关基因结合对CIRI又有着不同的影响。　　1NFκB的生物学特性　　1.1NFκB的结构特点NFκB属于Rel蛋白家族，是由两种Rel家族亚基：RelA（p65）、RelB、cRel和NFκB1（p50/p105）、NFκB2（p52）中任意两种NFκB

3、／Rel蛋白亚单位构成的二聚体蛋白质，这些蛋白质均具有能与DNA结合的特性，又称DNA结合亚单位，其中发挥主要生理功能的是p50与p65构成的二聚体蛋白质。当细胞处于静止状态时，NFκB与其抑制蛋白（InhibitoryKappaB，IκB）以非活性的配体结合存在于胞浆中而没有活性。　　1.2NFκB的活化信号目前已发现多种因素可以诱导NFκB的活化，主要包括：（1）外源性因素，包括紫外线、电离辐射、细胞毒性药物、微生物病原体及脂多糖等。（2）内源性因素，包括细胞因子（肿瘤坏死因子α、IL1、淋巴毒素）、炎症介

4、质（血小板活化因子、白三烯、活性氧簇）、生长因子（IL2、巨噬细胞集落刺激因子、血小板衍生的生长因子）、免疫相关受体（CD3、CD18、TCR等）及氧化应激等。中枢神经系统内的NFκB活化信号可分两类：第一类与上述活化信号类似；第二类为中枢神经系统特异的NFκB活化信号，如去极化、神经递质、神经生长因子及一些神经毒素刺激等。　　1.3NFκB的激活途径NFκB的激活途径主要为：（1）在大多数细胞中，NFκB二聚体与IκB结合成三聚体。IκB覆盖于NFκB的核定位信号区（nuclearlocalizationse

5、quence，NLS），使之以无活性形式存在于胞浆中。细胞受到活化信号刺激后，由活化信号诱导激活的IκB激酶（IκBKinase，IκK）引起IκBα蛋白第32和36位丝氨酸的磷酸化，磷酸化的IκBα则由泛素蛋白在多个位点形成泛素化。最后，泛素化的IκBα被26S蛋白酶水解降解，暴露出Rel蛋白上的NlS，这样就使NFκB快速易位进入核内，与DNA特定序列结合，引起靶基因表达增加［2］。（2）在细胞核内水平，通过p65亚单位磷酸化引起NFκB结构改变而调节NFκB的转录活性。（3）NFκB的不典型激活途径，即I

6、κK独立的激活途径。　　1.4NFκB的靶基因NFκB诱导表达的靶基因有：（1）细胞因子，包括TNFa、IL1、IL2、IL3、IL6、IL8、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子；（2）粘附分子，包括血管细胞粘附分子1（VCAM1）、细胞间粘附分子1（ICAM1）、内皮细胞白细胞粘附分子1（IIAM1）；（3）急性期蛋白，如C反应蛋白（CRP）、血管紧张素；（4）受体，包括MHC1、血小板激活因子受体、组织因子（TF）、免疫球蛋白κ轻链；（5）酶，如COX2（可诱导环氧化酶2）、线粒体抗氧化酶；（6）趋化

7、因子，如单核细胞趋化因子1、MIP、MCP；（7）参与细胞循环及凋亡的蛋白，包括cmyc、p53、Rb、TRAF1（TRADDTNFRassociatedfactor1）、TRAF2、凋亡抑制蛋白（tAPs如cIAP1cIAP2）、抗凋亡的Bcl2蛋白家族成员；（8）其他如可诱导一氧化氮合酶（NOS）。对神经元有保护作用的有：tAPs、锰超氧化物歧化酶（MnSOD）以及抗凋亡的Bcl2蛋白家族成员、粘附分子ICAM1、NOS等［3］。　　1.5NFκB的活化反馈调节NFκB活化反馈调节有两种途径：（1）经细胞外

8、的正反馈途径。NFκB活化后可增强TNFα和IL1的基因转录，使其产生和释放增多，进而再次激活NFκB；NFκB活化后还可使IL6和IL8产生和释放增多，导致最初的炎症信号进一步放大。（2）经细胞内外的负反馈途径。在细胞内，NFκB活化后，在启动炎症介质基因转录的同时，IκBα和p105的基因转录增强。这些抑制成分的增多有助于将NFκB限制在细胞质中，使活化的NFκB活性下调，终止细胞