补体在单克隆抗体介导的肿瘤免疫治疗中的作用

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1、武警医学2叭4年1月第25卷第1期MedJChinPAPF，Vo1．25，No．1，January，201489补体在单克隆抗体介导的肿瘤免疫治疗中的作用顾勇，笪晨星综述孟宏涛审校【关键词】单克隆抗体；免疫治疗；补体；膜结合的补体调节蛋白【中国图书分类号】R730．51使用单克隆抗体(monoclonalantibody，mAb)的胞毒性效应(complement-dependentcytotoxicity，免疫治疗，作为一种抗肿瘤的治疗方法具有良好的CDC)、生长抑制、Fas诱导凋亡和增加肿瘤细胞的应用前景，因为它能特异性靶向肿瘤细胞，却对周围化疗和放疗敏感性J。正常组织没有作用。

2、这相对于非特异性的化疗和放目前，FDA批准用于治疗消化道肿瘤的mAbs疗是一个很重要的优点。鉴于此，笔者阐述抗体诱主要有以下三种。导的补体介导的效应机制、肿瘤细胞逃避补体损伤1．2．1西妥昔单抗(cetuximab，erbituxTM)是直以及补体活化和调节，同时阐述mAb治疗肿瘤的现接针对EGFR家族中Her．1的嵌合IgG1LBJ。西妥昔状、存在的问题，以及通过改进更好的使用补体系统单抗在2004年获得FDA认证用于结直肠癌的治增强治疗性的mAbs的临床作用。疗，且在过表达EGFR的头颈部肿瘤的患者中也进行了疗效评价。它可抑制Her．1表达细胞的增殖，1mAb介导的肿瘤免疫治疗通

3、过抑制有丝分裂活性蛋白激酶(mit0genactivating1．1治疗现状概述近年来，嵌合和人源化的proteinkinase，MAPK)／PI3K／Akt信号通路上调mAbs已被批准使用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病和p27KIP1的表达，从而诱导凋亡；它也能抑制VEGF移植排斥。FDA批准的第一个可在人体使用的的产生，介导ADCC和CDC。mAb是鼠的抗．CD3mAb莫罗单抗(muromonab，1．2．2贝伐单抗(bevacizumab，avastinTM)是靶OKT3)，用于治疗器官的移植排斥反应。但是，向VEGF人源化的抗血管生成的mAb(IgG1)，但OKT3半衰期短且具有

4、强烈的免疫原性，因此在人是对肿瘤细胞本身很少有细胞毒性。2004年，体使用时达不到预期最佳效果。1984—1988年问，FDA批准贝伐单抗联合氟尿嘧啶作为转移性结直构建了一些嵌合的和人源化的mAbs。1997年，产肠癌的一线治疗。生了第一个获准用于肿瘤治疗的mAb利妥昔单抗1．2．3帕尼单抗(panitumumab，vectibixTM)是直(rituximab，rituxanTM)。随后，又有数种mAbs获准接针对EGFR的人源性的IgG2__。2006年，FDA批用于肿瘤的治疗，并且有多种在进行临床前期或临准panitumumab用于转移性结直肠癌的治疗。帕尼床评价。单抗主要通过

5、诱导凋亡、降低致炎细胞因子和1。2部分mAb的作用利妥昔单抗是可结合至人VEGF的生成从而抑制肿瘤细胞的生长。B淋巴细胞的嵌合的IgG抗一CD20mAb，已批准用1．3存在的问题早期使用多克隆抗体进行免疫于治疗诸如非霍奇金淋巴瘤的B．细胞的恶性疾病，治疗很受限制，原因在于抗体在体内难以达到所需可单独使用也可联合化疗使用¨J。该药的作用机的滴度，且特异性存在免疫原性问题。将鼠的mAb制包括抗体依赖细胞的细胞毒性效应(antibody．de．引入免疫治疗，后可提高抗体的滴度和特异性。pendentcellularcytotoxicity，ADCC)、补体依赖的细通过基因工程技术产生鼠人的

6、嵌合抗体，即将鼠的可变区融合人人的恒定区，可部分解决多克隆抗体作者简介：顾勇，硕士，主治医师，E-mail：wjyygy@126．eom所致的免疫原性问题，例如利妥昔单抗。尽管嵌合作者单位：710054西安，武警陕西总队医院消化内科抗体降低了免疫原性，它们仍然能够诱发明显的免通讯作者：孟宏涛，E-mail：mhtmyt@163．com疫应答。继而产生了人源化的抗体，即将可变区中鳘医堂堡箜鲞塑!』-n：踅』·．I_4结合抗原的互补决定区(complementarydetermining补体抑制物的表达。因此，将补体作为肿瘤免疫治regions，CDRs)转移人人的框架结构中。疗的效应系

7、统，应中和经常在肿瘤细胞中过表达的值得注意的是，FDA批准用于肿瘤治疗的许多补体调节蛋白的抑制作用，并阐明这些细胞逃避补inAbs可在体外激活补体并介导CDC，如上述的利体攻击的机制。妥昔单抗和西妥昔单抗。mAb介导的补体活化可3补体在mAb介导的免疫治疗中的作用直接导致肿瘤细胞的裂解或者增强抗体依赖细胞介导的细胞毒效应。然而，肿瘤细胞可通过在肿瘤细补体系统在控制肿瘤生长方面的作用长期受到胞高表达的膜结合补体调节蛋向(membrane—bound忽视，这是