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1、单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用抗体分子是生物学及医学领域中用途最为广泛的蛋白质分子。利用传统的免疫方法或通过细胞工程和基因工程技术制备的抗肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原、独特型决定簇、某些细胞因子受体、激素及一些癌基因产物的多克隆抗体、单克隆抗体或基因工程抗体等使肿瘤的被动免疫治疗发生了改观。人们可以用单抗单独应用于肿瘤治疗,也可以以单抗为特异性载体而将与其偶联的放射性核素、抗癌药物、毒素、酶和其他类型生物制剂“携运”至肿瘤部位,发挥相应的抗瘤效应,这种免疫偶联物亦称为“生物导弹”。人们最初期望用类似于抗感染的被动免疫方法来治疗肿瘤,即用
2、特异性的同种或异种抗血清或患同类肿瘤“痊愈”病人的血清注射给肿瘤病人。由于人类肿瘤细胞抗源性、肿瘤细胞异质性等诸多理论上的问题未能解决,因而要获取特异性强且效价高的抗肿瘤抗血清很不现实。直到20世纪70年代中期B淋巴细胞杂交瘤技术的建立,人类在这领域的研究才向前迈进一大步。B淋巴细胞与鼠的骨髓瘤细胞融合,在选择性培养基的条件下,筛选出杂交瘤细胞,筛选出的杂交瘤细胞继承了其亲代细胞的性质,既可分泌抗体,又能无限传代。由特异抗原致敏的某个B细胞克隆所产生的抗体即为单克隆抗体。这种由杂交瘤技术制备的单抗是杂交瘤细胞所分泌的抗体,其质地均一,
3、纯度高,效价高,且能重复大量生产。由于单克隆抗体特异性高,能在多种抗原中识别特异性抗原决定簇,已帮助人类鉴定出多种肿瘤相关抗原,但某种肿瘤是否存在特异性抗原至今未获普遍认同。目前认为单抗的作用机制有阻断作用、信号传导作用以及靶向作用等三种作用机制:1１阻断作用现用于临床的大部分未偶联单抗主要用于自身免疫和免疫抑制,是通过阻断和调节作用完成的。几乎在所有的单抗应用中,通常都是通过阻断免疫系统的一种重要的胞浆或受体-配体相互作用而实现的。另一种相类似的阻断活性可能存在于单抗的抗病毒感染中,通过阻断和抵消病原体的进入和扩散表现出对机体的防御
4、功能,短期给予单抗后可取得长期疗效。2１信号传导作用许多抗癌单抗是通过恢复效应因子,直接启动信号机制而获得细胞毒效应的。在抗-Id的临床试验中,B细胞受体(BCR)与抗体的交联导致正常细胞和肿瘤细胞的生长受抑制和凋亡。对trastuaumab而言,单抗结合可诱导一系列在肿瘤生长控制中起作用的信号传递,该抗原是生长因子受体家族的一个成员,能提供重要的有丝分裂信号,其单抗似乎能阻断与促进肿瘤生长有关的重要的配体-受体相互作用。3１靶向作用单抗靶向肿瘤细胞的首要目的是产生肿瘤特异性反应物,然后由免疫系统中的活化因子将其消灭,如早期抗-Id单
5、抗在淋巴瘤中的应用。研究表明:利用单抗与化学药物、放射性核素以及毒素形成的偶联物具有对肿瘤细胞的选择性杀伤作用,同时具有更高的疗效,并且对耐药性肿瘤细胞也有杀伤作用。这些研究结果为应用于肿瘤治疗的可行性提供了重要依据。单克隆抗体用于抗肿瘤治疗有2种基本的方式,一是单抗的单独应用,二是用单抗与其他抗肿瘤活性物质进行偶联,进行免疫靶向治疗。单抗实际上是作为其他抗肿瘤物质的载体,将其特异地携运至肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用。此外,单抗也可在体外对骨髓进行预处理,使其净化,以便用于自体或同种异体骨髓移植。一、单克隆抗体的应用分子靶向治疗单克隆抗体
6、药物一般包括非结合型单抗和结合型单抗。结合型单抗,或称免疫偶联物(immunoconjugate),由单抗与“弹头”药物两部分构成。可用作“弹头”的物质主要有三类,即放射性核素、化疗药物和生物毒素,与单抗连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。Mylotarg是由抗CD33分子的单抗和抗肿瘤抗生素cali-cheamicin连接的偶联物,在抗肿瘤单抗药物中,是第一个于2000年获批准上市的药物与单抗偶联物。1１针对CD20的单抗:Rituximab(美罗华)是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗,通过与B淋巴瘤细胞上表达的C
7、D20抗原结合,导致B细胞溶解,从而抑制B细胞增殖,诱导B细胞凋亡,并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于某些复发、难治、CD20阳性B细胞性NHL。Rituximab在治疗各类NHL均显示出一定的疗效,与CHOP、FCM等化疗方案联合应用时疗效更加显著。对CLL及毛细胞性白血病,Rituximab也显示出一定的临床疗效。总体上讲,使用Rituximab是相对安全低毒,但其发生最严重的肿瘤细胞快速溶解综合征的毒性反应的机率是10%。2１针对HER2/neu的单抗:Herceptin(Tras
8、tuzumab,赫赛汀)是一种针对HER2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗,能特异地作用于HER2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年9月美国FDA批准上市,是第一个以癌基因为靶点的针对HER2阳性的乳腺癌转移患者的
