树突状细胞介导的妇科肿瘤免疫治疗研究进展

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1、树突状细胞介导的妇科肿瘤免疫治疗研究进展王宁姜凤良胡志芳姚佳(陕西省西安医学院病原牛物与免疫学教研室陕西西安710021)【中图分类号】R737.3【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2012)15-0053-04【关键词】树突状细胞妇科肿瘤免疫治疗肿瘤特异性免疫应答主要由T细胞承担，且依赖于有效的抗原提呈。树突状细胞(DC)是目前己知体内功能最强大、唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原提呈细胞(APC)［1］O作为抗原特异性免疫应答的始动者和调控者，DC能够诱导患者机体产牛对肿瘤特异、持久的主动免疫应答。近年来，随着

2、体外扩增DC和制备DC疫苗技术的日趋成熟，采用DC疫苗进行抗肿瘤治疗己成为当今肿瘤免疫治疗的新方向，在宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等妇科肿瘤的治疗方面也有了突破性进展。1DC抗肿瘤免疫机制肿瘤免疫逃逸机制复杂，目前研究表明体内DC抗肿瘤的机制主要为:⑴肿瘤细胞免原性低下，表面MHC分子和共刺激分子表达异常，缺少T细胞活化第一、第二信号，难以启动特异性免疫应答。DC不仅高表达MHC・I、II类分子，而且可以分泌共刺激分子(CD80/B7-l>CD86/B7・2、CD40等)，可将肿瘤抗原有效呈递给T细胞，活化第一、第二信号，促发T细胞大

3、量的活化增值、分化⑵，启动MHCI类限制性CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和MHC1［类限制性CD4+Thl反应；⑵DC直接向CD8+T细胞递呈抗原，诱导CTL反应；⑶DC可吞噬凋亡的肿瘤抗原，启动免疫应答;(4)通过自分泌或诱导其他细胞分泌IL-12.IL-18等提供第三信号，启动CD4+Thl相关免疫应答［3］；⑸通过分泌细胞因子(CK)和趋化因子(如IL・7),促进CD4+、CD8+T细胞增殖，使其通过血管内皮屏障从而增强效应T细胞的数量⑷；(6)通过释放抗血管牛成物质如IL・12,IFN・&gamnna;及前血管牛成

4、因了而影响肿瘤血管牛成。目前，关于DC与肿瘤免疫治疗的研究很多，采用不同形式的肿瘤抗原如抗原多肽、蛋白抗原、细胞溶解物、凋亡肿瘤细胞、肿瘤细胞RNA等体外冲击致敏DC,再将致敏的DC冋输，以此免疫荷瘤宿主，诱导出特异性抗肿瘤免疫应答，成为肿瘤的一种新型有效治疗方法。1DC的培养DC主要来源于骨髓的CD34+造血干细胞和外周血单核细胞，分布广泛但数量极少又不易分离。肿瘤病人因化疗造成骨髓抑制，DC数量与功能严重下降，难以满足临床应用的需要，因此获得大量成熟的DC是DC疫苗研究和应用最基础问题。近年来，体外诱导培养DC取得了巨大进步

5、，人们已成功从外周血、脐血、骨髓等处培养出DC。研究表明：从外周血中获得成熟DC有取材容易、成熟阶段易于调控等优点，已被公认是获取DC的最佳途径。同时，脐血也因取材便利、富含DC前体等优点，成为许多研究者重点考虑的途径。研究表明，CK对DC的分化、成熟起到至关重要的作用，在不同阶段加入适当CK来维持其诱导和扩增，可获得大量较纯的DC。将来源于外周血CD34+造血干细胞在体外与粒细胞■巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)共同培养，可获得大量DC[5]；同吋，CD14+单核细胞在

6、添加GM-CSF和IL・4的条件下,也可分化为成熟的DCo2DC疫苗在妇科肿瘤中的应用实验证实肿瘤患者体内DC数量减少且有功能缺陷，使机体无法启动T细胞免疫应答。如何激发虑者机体产生有效的抗肿瘤免疫应答，是各种DC肿瘤疫苗要达到的最终目的。目前妇科肿瘤的治疗方法虽不断的改进和优化，取得了很大的进步，但临床上还存在手术难以完全切除已转移肿瘤、病人对放化疗耐受性差等问题，以DC为基础的肿瘤疫苗为妇科肿瘤的治疗提供了新的思路。3.1肿瘤抗原肽疫苗目前研究最多的抗肿瘤免疫方法之一就是用肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关性抗原(TAA)致

7、敏DC,使其通过特定的抗原表位或相关抗原与DC特定的MHC分子结合，诱导机体产生抗原特异性的CTL。优点是靶向好、抗原浓度大、高度特异性、不易发生自身免疫反应，而且不需要采集实体瘤，尤其适用于微小瘤变或不能手术的患者。研究证实，宫颈癌免疫治疗的关键在于诱发有效的人乳头瘤病毒(HPV)特异性CTL,高危型HPV16/18表达的E6/E7基因是引起宫颈上皮细胞转化中重要的癌基因⑹。Santin等⑺将经HPV16/18E7蛋白多肽致敏的DC疫苗用于经常规治疗后再复发的宫颈癌患者，发现DC经HPVI6/18E7蛋白致敏后可激发系统的B细

8、胞及T细胞反应,还指出DC疫苗可用于宫颈癌早期或肿瘤比较局限的患者，可有效防止肿瘤复发或进展。近年来，国内应用重组GM-CSF>IL・24、TNF-α诱导培养宫颈癌患者外周血DC,以宫颈癌TAA激活DC,诱导产生抗原特异性的和高效性的CTL,对肿瘤具