树突状细胞介导免疫治疗恶性神经胶质瘤的进展

树突状细胞介导免疫治疗恶性神经胶质瘤的进展

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1、树突状细胞介导免疫治疗恶性神经胶质瘤的进展【】近几年的临床流行病学调查结果示颅内肿瘤的发病率呈逐年上升趋势,其中脑胶质瘤尤为明显,目前针对脑胶质瘤的治疗仍为以手术为主,辅以放疗和化疗的综合治疗措施。其效果根据疗效随访,生存率调查并不尽如人意。现急需发现另一条可以有效提高恶性神经胶质瘤治愈率的新兴治疗方法。近年来,人们摸索出应用树突状细胞(DC)作为体内功能最强大的专职抗原提呈细胞(APC)来激活人体的免疫系统,诱导产生细胞毒性T淋巴细胞(CTL)达到消灭瘤细胞的效果。本文将对利用树突状细胞制作疫苗对恶性神经胶质瘤的治疗进展加以综述。  【关

2、键词】树突细胞恶性神经胶质瘤免疫疗法DC疫苗  :R739.4:B:1005-0515(2011)11-407-02    恶性神经胶质瘤定植在中枢神经系统中,这一特殊的解剖学位置导致人体自身对于肿瘤的抗击能力极低。这也是导致其预后差的主要原因。由于其高死亡率,恶性神经胶质瘤曾一度被人们称为绝症。因此,寻找新的治疗方法也成为医学界的研究热点。免疫疗法逐渐被发现,并在不断壮大的分子生物学和基因工程学的技术支持下得以快速成长。在多种免疫治疗方案中树突细胞肿瘤疫苗激发患者产生主动免疫效果最佳,此种疫苗的开发与优化已成为当前的研究热点。  1神经胶

3、质瘤免疫治疗的难点  首先脑实质有血脑屏障的保护,且缺乏淋巴组织和树突细胞,导致其不能与中枢神经系统以外的组织一样可以将外来的抗原吞噬并呈递给周边的淋巴器官产生相应的免疫反应[1]。其次肿瘤组织可以营造出免疫抑制的环境以利于继续增长。肿瘤细胞不但可以分泌一些免疫抑制因子,如白介素10、前列腺素E2、肿瘤生长因子α等,还可以低表达主要组织相容性复合体和共刺激因子B7逃避免疫提呈[2]。  2树突细胞在神经胶质瘤免疫治疗中的作用特点  就像上段所描述的,如不克服中枢系统这种免疫妥协的状态,免疫治疗的效果是无法达到的。因此在体外培养致敏细胞,再回

4、输病人体内以达到治疗效果是必要的。在细胞免疫疗法中常被用到的有淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、DC承载胶质瘤抗原激活的细胞毒性T淋巴细胞,在MTT法分别对它们杀伤肿瘤效果的测试中可以看到DC诱导的CTL明显强于其他[3]。  通常有两种途径来激活T细胞。一是直接的方式,其中肿瘤抗原直接提交,随后激活T细胞和抗原特异性T细胞。另一种是间接的途径,利用专属的抗原提呈细胞去提呈抗原和激活T细胞。DC是迄今已知的最有力的抗原提呈细胞,当炎症介质和病原体的刺激下,定植在周边组织的未成熟DC有效地识别和处理抗原,将其

5、呈递给淋巴器官中的T细胞区并且发育成熟。成熟的DC会失去抗原捕获能力只能以人白细胞抗原(HLA)限制的方式将内源性和外源性抗原呈递给幼稚的T细胞。CTL被认为是在肿瘤抑制过程中发挥主要效应的细胞。DC的注入已成为延长患者生命,减小肿瘤体积的重要措施[4]。  DC为基础的癌症免疫疗法是指接种携带各种肿瘤抗原的DC疫苗。理论上,DC和共刺激分子或DC生长因子的同步注射不仅会刺激各免疫效应细胞,而且还提高抗原对DC的提呈[5]。大量证据表明,利用DC的免疫疗法似乎能够克服,至少部分克服,处于免疫抑制状态的原发恶性胶质瘤患者治疗的难题。DC治疗在

6、动物模型和临床试验中的安全性已被证实。到目前为止,尚无严重的副作用,也没有自身免疫毒性的发生。因此,此种疗法得到了越来越广泛的关注[6]。  3神经胶质瘤DC疫苗的制备  理论上已知和未知的肿瘤抗原都可以与DC结合,在体外特定的环境下培养DC使之致敏,并且促进其分化成熟,具有抗原提呈功能。目前部分技术已应用于临床,更加成熟的技术尚在研发中[7]。  3.1胶质瘤全细胞抗原致敏DC  其优点在于不必苛求具体的抗原识别表位,因而,适用范围较广泛,并可避免变异株或缺陷株的免疫逃逸和转移扩散。更重要的是其制备方法较简单适合大量生产,可应用反复放射线

7、照射等物理方法获取肿瘤细胞抗原,然后致敏DC制备的疫苗。有专家已通过此法制备好疫苗后实行有对照的动物实验,实验结果表明疫苗的疗效显著,孟庆海等以反复冻融的C6细胞裂解物致敏DC制备疫苗,设立疫苗实验组和盐水对照组,再分别以颈内动脉,尾静脉和皮下三种不同注射途径回输荷C6胶质瘤大鼠,发现大鼠生存期和肿瘤坏死面积,均是实验组大于对照组,而与给药途径无关[8]。相关临床实验也正在筹划中[9]。  3.2胶质瘤抗原多肽负载DC  利用肿瘤抗原多肽在体外冲击致敏DC,然后回输患者体内可以激活CTL,产生免疫反应。此法靶向性较好,而且肿瘤抗原肽可人工合

8、成,或弱酸洗脱肿瘤表面的MHC-I类抗原肽获得。有专家已在动物实验中证明此法的有效性,更有I期临床实验证明实验组的患者中位生存期显著延长[10]。  3.3胶质瘤细胞DNA或RN

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