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1、肿瘤坏死因子的研究进展第二军医大学钱定华综述,具有多方。它既能增强机体摘要肿瘤坏死因子是一种重要的细胞因子面的生物活性防御机,,,能在抗肿瘤和抗感染中发挥作用又能引起多种病理生理变化损害机体甚至导致死亡。本文从肿瘤坏死因子的性质与产生、杭瘤作用、病理生理作用、与其它细胞因子的相互影响和有关的药物研究方面进行综述。肿瘤坏死因子是一等〔‘’在能作用于相同的受体。年提出的。他们发现感染的小鼠给产生过程需顺序经厉两个阶,、,段〔〕启动阶段在启动剂如予内毒素后血清中出现一种可使移植肿瘤产生出血性坏死的物质,这种物质被命名为酵母多糖等的作用下,引起笋激活和增。的发现为了解微生物的抗
2、瘤作用殖诱出阶段,在诱出剂如脂多糖奠定理论基础,引起人们的广泛重视。随后迅作用下,使由细胞中释出有关启动剂,速对其进行分离、纯化、确定化学结构,并于的作用机理还不完全清楚等〔’〕指出年完成基因重组工作,从而使的研它们能增加产生的笋数目,增强这些究在近几年内取得很大进展。作为细胞细胞合成有关的转录和翻译能力还可,“”,因子细胞间相互作用的信号一旦被诱导能导致形成大的一贮备池当—。目,可产生就可对另一些细胞起调节和效应作用有存在时立即动员起来产生,,前已知它的作用不仅仅涉及损伤瘤细胞而且最初合成的为前人的前为是引起某些病理变化的主要介质,如内毒素休,此肚链端接有个氨基酸的肤
3、链可在多克、恶病质、多器官功能衰竭和炎症反应等。处被水解,但需完全水解成才有活性含一的必在接触前不能「的性质与产生。在细胞中检测出对内毒素耐受小鼠内源性分一“和一刀两的研究表明,其户的染色体,,种前者主要由巨噬细胞笋产生细上有突变能完全抑制胞和肥大细胞亦有少量产生,为不带糖基的蛋翻译产生皮质激素能抑制,,白质单体分子量约由巧个氨基酸笋中基因转录和翻译产生,从,,组成有二个半胧氨酸形成的二硫键等电点而可有效地防止产生,但当一士,,后者原称淋巴毒素主要由细的翻译斤始后皮质激素就不能抑制,,·胞产生为带糖基的蛋白质单体分子量约,产生这研究结果使人们对内毒素休,由个氨基酸组成,
4、其。重组产品因克发生后使用皮质激素疗效很差有新的认识不带糖基,分子量仅。两者均有聚合成,「的抗瘤作用二聚体和三聚体的倾向但是否需形成聚合体。才能起作用则尚未肯定一的生物活性可看成内源性抗瘤物质,在免疫监,。而一视中发挥作用盯等‘〕对蛋白质分解酶是敏感的刀不敏报道体外试,,。感两者的氨基酸顺序虽只有相同却验中对多种鼠和人的瘤株显杀伤作用一一,不同瘤株对的敏感性有较大差异原因组织肉瘤和子宫内膜癌等患者中进行,有的单,。,、、尚不清楚但增大浓度均可增加杀伤他们进独用有的与一一干扰素一力抗行试验的浓度范围为一在规肿瘤药物或放射治疗合用。定条件下杀伤细胞的为,。丁的病理生理作用目
5、前一只,约体内试验中不同瘤株对的敏感性亦有差异,且内毒素休克和恶病质与体外试验结果不完全,一致如在体临床上早就观察到患肿瘤和感染性疾病外试验中属相对,当移植到腹腔,机体除产生免疫反应外,不敏感的瘤株时常伴有代谢紊时亦如此,但移植到皮下即对很敏乱。最初是分解代谢加速,然后可发展成能量。感〔”静注至皮下有贮备耗竭、消瘦、组织损伤、多器官功能衰竭瘤块的小鼠,开始出现肿瘤坏死,连续和休克,内毒素休克可在数小时内引起死亡。注射天则小鼠的瘤块消失。这与对此曾归因于病原体的代谢需要,或产生出有,。〔〕使瘤块内血管受损有关即除了直接杀伤瘤细害的代谢产物等近年在这方面做胞外,还有间接使瘤
6、内血管退化所致的瘤块坏了大量工作,提出上述病理生理变化为机体免死。疫系统产生的细胞因子所致,其中起关,。瘤细胞与长期接触有可能产生耐受键作用而一和一下起协同作用当,,性如对敏感的细胞可转变成耐将足够剂量的注人大鼠时可在数小时受的细胞,此耐受性在早期是可逆的。两者均内引起大鼠死亡,其病理解剖结果与内毒素休有相似数目的受体,因此尚难通过测定克致死相似。给予抗的单克隆抗体即能。受体数来确定敏感性〔〕防止上述变化。引起休克和出血性坏死。,抗瘤作用机理还不完全清楚一的作用目前认为与嗜中性白细胞激活和血管等〔〕最近报道溶酶体酶和经基自由基内皮细胞止血功能受损有关。促使嗜中在破坏瘤细
7、胞上起重要作用。利用’标记性白细胞脱颗粒,产,生超氧阴离子和过氧化氢的进行研究表明,它与瘤细胞表面增加对血管内皮细胞的粘附。还能促使受体结合后,经细胞摄粒作用进人细胞内皮细胞表面出现促凝活性的因子,同时抑制,再,,内运送入溶酶体使溶酶体酶释入胞浆引内皮细胞产生具有抗凝作用的蛋白从而有起瘤细胞自溶。电镜观察表明瘤细胞在效地使内皮细胞表面由正常的抗凝表面转变成作用下细胞表面出现小孔,并逐渐扩大、融促凝表面,此作用在全身可导致弥漫性血管内合、最终细胞破裂。经基自由基有直接损伤细凝血,在局部则可致组织坏死。,。,胞的作用并能促进溶酶体酶的释放至于
