肿瘤坏死因子α与胰岛素抵抗关系的研究进展

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1、肿瘤坏死因子α与胰岛素抵抗关系的研究进展【关键词】胰岛素抵抗；TNFα；炎症；细胞因子胰岛素抵抗，是指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏感性和反应性下降，它是肥胖和T2DM发病机制的一个共同特征。目前认为肥胖是一种慢性低度非特异性炎症反应，肥胖时脂肪细胞分泌多种细胞因子，参与胰岛素抵抗的发生，如TNFα、抵抗素、瘦素、IL6等。其中TNFα在胰岛素抵抗的发生机制中占有极其重要的地位，本文就近期这方面的研究进行综述。　　1TNFα受体结构及生物活性　　TNFα的生物效应是通过与细胞表面受体结合实现的。TNFα受体有

2、两种亚型，即TNFR1和TNFR2，均为I型跨膜蛋白，其N端位于胞外，C端位于胞内。两者胞外区有30%的同源性，而胞内区无相似性且都缺乏酶活性，信号转导通路也不同。大部分细胞表面均有TNFR1，而TNFR2主要局限在免疫细胞。通常认为TNFα的细胞学效应主要由TNFR1介导〔1〕。当TNFα与其胞外区结合时，引起TNFR1三聚化，三聚化的TNFR1通过其胞内不同结构域招募下游的不同适配蛋白如TRADD(TNFR1associateddeathdain)、TRAF2(TNFreceptorassociatedfactor2)

3、和FADD(fasassociateddeathdain)等组成TNFR1信号传导复合体，继而激活下游的不同信号传导通路〔2〕。　　2TNFα在胰岛素抵抗时过度表达　　TNFα最初是由脂肪细胞产生的，但脂肪组织中的巨噬细胞是其主要来源。在恶性肿瘤、感染、烧伤等状态下机体产生胰岛素抵抗，这些情况下血中TNFα水平增加并且与胰岛素抵抗相关。在具有胰岛素抵抗的遗传性肥胖模型小鼠的脂肪组织中，TNFα的基因表达增加，给予TNFα的中和抗体后可改善胰岛素抵抗〔3〕。在敲除TNFα基因的肥胖模型小鼠中，骨骼肌胰岛素敏感性得到改善〔4〕。一项人群研

4、究显示：TNFα水平升高伴随着胰岛素抵抗和代谢综合征发病率的增加，TNFα是胰岛素抵抗的一个独立危险因素。另一项研究显示：人体脂肪组织中TNFα表达与BMI、体脂和高胰岛素血症呈正相关，而减轻体重后TNFα水平下降〔5〕。还有报道称：肥胖患者的脂肪组织中，TNFα表达增加，且与空腹胰岛素水平密切相关。而肥胖的T2DM患者，血清TNFα水平增高，且与内脏脂肪量正相关，通过饮食和运动治疗后显著降低，TNFα水平与胰岛素抵抗相关。一组类风湿患者的临床研究报道：长期（24周）给予TNFα阻断剂后，患者的HOMA指数显著下降，而胰岛素敏感性明

5、显改善〔6〕。　　3TNFα参与胰岛素抵抗发生的机制　　对于绝大多数肥胖或T2DM患者，靶细胞胰岛素受体后信号转导通路的缺陷是发生胰岛素抵抗的分子机制。炎症细胞因子介导的胰岛素抵抗，主要是通过增加胰岛素受体底物（IRS）的丝氨酸磷酸化，阻碍IRS正常的酪氨酸磷酸化，导致IRS与胰岛素受体的结合能力下降，并减弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的磷酸化过程，干扰胰岛素信号经胰岛素受体/IRS/PI3K通路下传。TNFα通过多种途径影响上述胰岛素信号传导通路来参与胰岛素抵抗的发生。　　3.1通过JNK途径介导胰岛素抵抗　　JNK是炎症

6、信号通路的一种Ser/Thr激酶，JNK家族包括JNK1、2和3，属于有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）家族成员。近年研究发现，JNK作为一种重要的代谢调节剂，在肥胖相关的胰岛素抵抗的发生中起着重要作用。在遗传性和饮食诱导的肥胖模型小鼠体内，肝脏、骨骼肌和脂肪组织中JNK的活性显著升高。而JNK1基因剔除的上述肥胖小鼠，胰岛素敏感性显著提高。在中国仓鼠卵巢细胞的试验中，TNFα通过MAPK途径激活IRS1相关的JNK/应激活化蛋白激酶（SAPK），引起IRS1的丝氨酸磷酸化增加，干扰了正常的酪氨酸磷酸化，从而导致胰岛素信号传导受阻〔7〕。

7、TNFα对JNK的激活由3步激酶级联反应组成，第一步为MAPKKKs，第二步为MAPKKs，第三步为MAPKs。此级联反应中，JNK相互作用蛋白(JIP)在介导JNK的活化中起到至关重要的作用〔8，9〕。通过JIP将JNK的上游和下游元件连接起来，继而激活JNK。有研究发现JIP1基因剔除的小鼠与JNK1基因剔除的小鼠具有相似的表型，即JNK的活性下降和胰岛素敏感性显著增加。最近利用一种新的JIP抑制肽同时抑制了3种亚型的JNK后，阻止了肥胖db/db小鼠的胰岛β细胞功能的衰竭〔9〕。此外，通过RNAi技术抑制JNK后几乎完全预防了游离脂肪酸引起

8、的胰岛素信号的减低。因而抑制JNK可能是治疗T2DM的有效途径之一。　　3.2通过神经鞘髓磷脂信号传导途径介导胰岛素抵抗