肿瘤坏死因子与颅脑损伤的关系研究进展

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1、肿瘤坏死因子与颅脑损伤的关系研究进展【关键词】肿瘤坏死因子颅脑损伤　　细胞因子（cytokines,CK）是一类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。作为细胞间信号传导的介质，调节细胞功能，保持成熟生物体内环境的稳态，参与调整中枢神经系统感染、炎症、外伤、自身免疫、局部缺血防御反应。细胞因子参与颅脑损伤是近年研究的一个新动向，具有重要的理论和实际意义，而作为主要炎性细胞因子的肿瘤坏死因子α（TNFα）在颅脑损伤后的作用己经被各种实验研究所证明，在此，笔者扼要综述TNFα与颅脑损伤的关系、

2、其产生和发挥作用的可能机制。　　一、TNFα的分型及其表达与释放　　1985年有关学者根据其细胞和分子结构的不同将TNF分为α型和β型两个亚型，TNFα由单核巨噬细胞产生，TNFβ由淋巴细胞产生。TNFα在中枢神经系统内可由小胶质细胞、星形细胞、神经细胞和血管内皮细胞产生，其生物学作用通过肿瘤坏死因子受体(TNFR)所介导。由于在脑干、皮质、丘脑、基底节、小脑等处大量存在TNFαR，这就决定了TNFα作用广泛性的结构基础，在神经组织内通过TNFR直接损伤血管内皮致通透性增加,并激活血小板激活因子,加剧脂

3、质过氧化物生成,引起细胞毒性脑水肿［1］。正常脑组织内有少量TNFα表达，它对维持神经组织的分化、发育及信息传递起重要作用。刘涌等［2］采用线栓法大脑中动脉阻塞复制局部脑缺血再灌注模型，观察局灶性脑缺血再灌注大鼠血浆、脑组织TNFα的动态变化，结果再灌注后血浆与脑组织匀浆TNFα浓度升高，脑缺血半暗带TNFα表达的平均吸收光密度值与阳性细胞数显著增加，以再灌注后3d最为显著，认为TNFα是参与局灶性脑缺血再灌注损伤重要的细胞因子,其血浆含量与脑组织表达的高峰基本一致。颅脑损伤后TNFα的大量表达可造成神经

4、细胞的毒性，导致细胞肿胀和死亡;氧自由基作用于血管内皮细胞,导致内皮细胞肿胀以及内皮细胞间隙紧密连接破坏,造成血管源性脑水肿［3］。创伤可引起免疫功能抑制，体内单核细胞和多核细胞的吞噬和杀伤能力受损，细菌、真菌和病毒成分不易清除，在体内产生较多的细菌脂多糖，从而诱导TNFα的过量释放［4］。脑创伤后大量合成和释放TNFα，同时其可诱导其它细胞因子(如白介素1)及炎症介质的产生(如血栓素A2)、上调并引起兴奋性氨基酸释放和氧自由基产生增加，参与脑创伤后血管源性脑水肿的形成。因此，颅脑外伤后由于TNFα的大量表达

5、与释放，其在脑水肿的形成，血脑屏障的破坏以及神经元的变性坏死中起了极其重要的作用。　　二、TNF生物学作用　　1.对神经细胞及内皮细胞的影响神经胶质细胞能分泌TNF，反之TNF以自分泌的方式发挥作用。TNF刺激星形胶质细胞增殖，激活的星形胶质细胞参与调整损伤处细胞内外分子和离子的含量，重建内环境的稳定［5］，一方面，过多的星形胶质细胞影响残留神经元回路的功能，阻止轴突髓鞘再生，抑制轴突再生，另一方面，中枢神经系统损伤后星形胶质细胞参与损伤的愈合，修复血脑屏障。有报道在试管内TNF导致髓鞘和少突胶质细胞损伤，在体内试验

6、中导致小鼠少突胶质细胞死亡，TNF孵育的少突胶质细胞出现凋亡形成髓鞘，损伤导致神经纤维间失绝缘，神经冲动不能有效传导。内皮细胞参与凝血和炎症反应，大量研究数据证明通过调整细胞表面分子TNF可以调整内皮细胞活性。内皮细胞暴露于TNF后，细胞的通透性增加，细胞黏附分子表达上调，淋巴细胞、单核细胞黏附、游出更有效加重了中枢神经系统的炎症。TNF能抑制内皮细胞因子活性，促进抗凝系统活性，刺激一种中枢组织纤维蛋白溶酶原激活剂的抑制剂纤溶酶原激活物抑制剂合成。变内皮细胞表面平衡状态为凝血酶原状态，诱发血管内凝血。TNF能刺激血管

7、的生长，在低浓度时诱导血管发生，血管的再形成对于中枢神经系统后（S）损伤周围剩余存活脑组织功能的恢复有重要意义。有学者［6］认为，脑损伤后内皮细胞产生的TNFα可导致白细胞的聚集和脑血管功能紊乱，加重脑水肿,TNFα是在损伤最早出现增高的细胞因子，以旁分泌的形式在局部组织起作用，诱导IL2、IL6、IL8的产生，同时它们也有相互促进、相互协同和加强的作用，可导致机体出现高水平的TNFα、IL2、IL6、IL8表达。　　2.毒性作用　　TNFα被认为是介导内毒素损伤效应的关键介质之一，它不仅直接作用

8、于各器官组织、细胞的TNFα受体并诱导损伤，而且可诱导产生白介素1(IL1)和白介素6(IL6)，使TNFα的生物学效应进一步放大，引起机体、器官更广泛的损伤［7］。Knoblach等［8］通过注射TNF结合蛋白、拮抗剂降低TNF早期表达，减轻了大鼠颅脑损伤，其原因可能为:①谷氨酞胺合成酶活性下降，谷氨酸的神经毒性增加；②提高酪氨酸