eml4-alk融合基因在非小细胞肺癌的研究新进展

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1、长江大学学报(自科版)2013年12月号医学下旬刊第10卷第36期JournalofYangtzeUniversity(NatSciEdit)Dec．2013，Vo1．10No．36EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌的研究新进展李龙(长江大学医学院，湖北NOq＼l434023)王梦，杜天幸蔡志强，杨继元(长江大学临床医学院荆州市肿瘤医院，湖北荆州。0。。)[摘要]EML4一ALK融合基因于2007年由日本科学家Soda发现。ELM4基因与ALK基因融合导致ALK酪氨酸酶持续活化，促进癌细胞增殖，表现癌基因特性。EML4一ALK易发生于年轻、不抽烟

2、的腺癌患者，与EGFR、KRAS表现不重叠。目前常采用RT-PCR、IHC、FISH等方法进行检测。针对EML4一ALK的靶向治疗正处于临床试验阶段。[关键词]EIM4基因；ALK基因；非小细胞肺癌[中图分类号]R734．2[文献标志码]A[文章编号]1673—1409(2013)36—0147一o4肺癌是全球恶性肿瘤导致死亡的最主要原因，每年有超过100万人死于肺癌l_】]。肺癌全球每年新增病例约160万，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占80。虽然化疗仍是晚期肺癌治疗的主要方法之一，但其副作用大，且疗效已遇瓶颈。随着EGFR、VEGFR等研究的不

3、断深入，以这些特殊分子的靶向治疗，因其毒性小，疗效突出，现已成为肺癌治疗的新热点。近几年在非小细胞肺癌发现的棘皮动物微管相关蛋白样4和间变淋巴瘤激酶融合基因(EML4一ALK)可能成为继EGFR、VEGFR后新的研究热点。现就EML4-ALK的结构及亚型、检测方法、针对该靶点的最新治疗情况以及耐药状况进行综述。lEML4-ALK融合基因的结构及亚型棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)与间变淋巴瘤激酶两基因均位于2号染色体短链，分别为P21与P23。2007年，Sodal_2等将一腺癌患者手术肿瘤切除组织进行扩增，在产物中发现一3296bp组成的DNA

4、，其编码由1059个氨基酸组成的蛋白质。研究人员对其蛋白质进行分析发现其N端为EML4编码蛋白的一部分，C端为ALK编码蛋白一部分。故推测其为两基因的融合蛋白。Lin[3等研究发现EML4一ALK融合基因阳性非小细胞肺癌细胞株通过siRNA基因敲除沉默后其生长受抑制，表明ELM4一ALK融合基因具有致癌作用。到目前为止有超过9个不同的EML4一ALK融合基因变体已经被确认。融合基因的ALK段固定，均为20—29外显子片段，与EML4外显子13融合成变体1(variant1)。它与EML4外显子20融合成变体2(variant2)。它与外显子6融合成变

5、体3a(variant3a)，外显子6及11个氨基酸插入形成变体3b。外显子14及14个未知来源的核苷酸插入至ALK外显子核苷酸50序列区形成变体4(variant4)。它与EML外显子2形成变体5(variant5)，与外显子l3形成变体6(variant6)。外显子14融合至ALK核苷酸13序列区形成变体7(variant7)，外显子15与ALK融合形成变体8(variant7)，外显子18与ALK融合形成变体9(variant9)[4]。9种变体中，最长见的是变体1与变体3，分别占到33和29。[收稿日期]2013—06—13[作者简介]李龙(

6、1988一)，男，硕士生，主要从事肿瘤专业的研究工作；通讯作者：杨继元，E—mail：1241351449@qq．corn。医学下旬刊*综述与讲座2013年12月不同变体在非小细胞肺癌中的作用机制及其作用强度是否有区别暂时没有报道。2NSCLC中的EML4一ALKGungJinI等用RTPCR对167例肺癌标本(121例腺癌，46例鳞癌)进行研究，发现10例(6)EMI4一AIK融合基因阳性，阳性病例在年轻患者更常见(10．8VS89．2，P一0．002)，融合基因更集中表现在女性、非吸烟、腺癌患者中。10例EMI4AIK患者的EGFR、KRAS均为

7、野生型，其中8例为EMI4ALK变体l型，2例为变体3型。Aliced等采用荧光原位杂交对141例NSCIC病例(89例腺癌、41例细支气管肺泡癌、4例腺鳞癌、2例鳞癌、5例大细胞癌)进行研究，发现19例(13)EML4一AIK融合基因阳性，31例(22)EGFR突变型，91例EGFR、EMI4一ALK双野生型。对EMI4AIK融合基因阳性患者与EC-FR突变型以及双野生型比较，三组平均年龄分别是52、66、64岁，EMI4一ALK融合基因阳性患者更年轻(P

8、野生型患者比较，EMI4AIK(+)更倾向发生在不抽烟者(P<0．001)。EMI4一AIK(+)患者其EG