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1、糖尿病新药先锋(GLP4)：基于肠促胰素的治疗2008年9月7-11
2、_1,第44届欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会在意大利古都罗马召开，各国的知名专家和参会代表纷纷云集于此,共同探讨糖尿病的发病机制，总结新的降糖方案，并展望新靶点降糖药物的治疗前呆。在会上,英国伯明翰大学的巴尼特(Barnett)教授及意大利比萨大学的马尔凯蒂(Marchetti)教授冋顾了2型糖尿病的两大主要致病机制——B细胞功能缺陷与胰岛素抵抗，并介绍了针对上述致病机制降糖药物的发展史，引起了参会考的热烈讨论。在众多降糖药物屮，大家对一类改善P细胞功能的抗糖尿病新药——胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物的治疗前景表
3、现出高度的认同,现撷取讨论的部分精彩内容与读者共享。GLP-1是何种物质?如何被发现的？早在上世纪60年代，麦金太尔(McIntyre)和埃尔里克(Elrick)等人就发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”(见上图)，而珀利(Perley)等人进一步研究证实，这种“肠促胰素效应”所产生的月夷岛素占进食麻胰岛素总量的50%以上。1986年，瑙克(Nauck)等人发现,2型糖尿病患者肠促胰素作用减退,这提不，肠促嗾素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。随着细胞和分了生物学的发展，肠促胰素这层神秘的面纱被慢慢揭开，研究证实,肠促胰素是人体内一
4、种肠源性激素，在进食示，该类激素可促进胰岛素分泌，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。肠促胰索主要由GLP-1和糖依赖性胰岛索释放肽(GIP)组成，其屮GLP-1在2型糖尿病的发生发展屮起着更为重要的作用。GLP-1由朕高血糖素原基因表达,在胰岛a细胞屮，胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素，而在肠黏膜的L细胞中，前激素转换酶(PC1)将胰高血糖素原剪切为其拨基端的肽链序列，即GLP-1oGLP-1有2种生物活性形式，分别为GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺,这两者仅有一个氨基酸序列不同,GLP-1约80%的循环活性来6GLP-1(7-36)酰胺［1,2］。GLP-1生物学特性
5、如何?怎样发挥降糖效应?研究已证实，肠促胰素以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛P细胞分泌胰岛素，并减少胰岛a细胞分泌胰高血糖索(glucagon),从而降低血糖。正常人在进餐后，肠促胰索开始分泌,进而促进胰岛索分泌，以减少餐后血•糖的波动。但对于2型糖尿病患者，其“肠促胰索效应”受损，主要表现为进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减小，但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损，因此GLP-1及其类似物可以作为2型糖尿病治疗的一个重要靶点［3,4］。GLP-1主要通过以下儿方面发挥降糖作用。GLP-1具有保护B细胞的作用GLP-1可作用于胰岛P细胞，促进胰岛索基因的转录、胰岛素的合成和分泌
6、［1］,并可刺激胰岛B细胞的增殖和分化，抑制胰岛B细胞凋亡,增加胰岛P细胞数量［2-5］o此外,GLP-1还可作用于胰岛a细胞，强烈地抑制胰高血糖素的释放,并作用于胰岛§细胞,促进生长抑素的分泌，生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。研究证明,GLP-1可通过多种机制明显地改善2型糖尿病动物模型或患者的血糖情况，其屮促进胰岛0细胞的再生和修复，增加胰岛0细胞数量的作用尤为显著，这为2型糖尿病的治疗提供了一个非常好的前景。GLP-1具有衙萄糖浓度依赖性降糖作用作为一种肠源性激素,GLP-1是在营养物质特别是碳水化合物的刺激下才释放入血的，其促月夷岛素分泌作川呈窗萄糖浓度依赖性,Na
7、uck等［6］对10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者进行了研究，并在空腹状态下分别给予患者GLP-1或安慰剂，结果显示，患者在输注GLP-1示，其胰岛素和C肽水平显著增加，胰高血糖素水平显著降低，空腹血糖水平在4小时示变为正常。在血糖水平正常后，虽然仍持续输注GLP-1,患者的胰岛素水平却不会再升高,血糖水平也维持稳定，不再进一步下降。这说明GLP-1具有匍萄糖浓度依赖性降糖作用，即只有在血糖水平升高的情况下,GLP-1才发挥降糖作用，而在血糖水平正常时，则不会使其进一步降低。GLP-1的这种葡萄糖浓度依赖性降糖特性是其临床M用安全性的基础与保障，从而免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成
8、患者严重低血糖的担心。GLP-1具有减轻体重的功效灿徳尔(Zander)等［7］研究显示,在接受GLP-1治疗6周后,参与研究的20例2型糖尿病患者的体重平均减轻了1.9kg。研究者认为,GLP-1是通过多种途径产生降低体重的作用，包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空。此外,GLP-1还可作用于屮枢神经系统(特别是下丘脑)，从而使人体产生饱胀感和食欲下降。除此Z外,GLP
