基于肠促胰素的药物治疗：现状与未来

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1、物与临床DrugsandClinic嘲i露}一_rrentstatusandfutureofincretin—-asedtherapiesftortyvpe2diabetes基于肠促胰素的药物治疗：⋯现状与未来解放军总医院内分泌科母义明中图分类号R587．1文献标识码A文章编号1672-2809(2014)15．0032—06摘要传统降糖药物在控制血糖的同时还有可能增加体重和低血糖风险，造成不良预后。新型的肠促胰素类药物能够有效降低血糖，且对身体多个组织器官有多效性作用。本文将概述基于肠母义明解放军总医促胰素药物的应用现状与未来发展方向。院内分

2、泌科主任，主任医关键词低血糖；B细胞功能改善，体重减轻心血管保护师、教授，博士生导师。中华医学会内分泌学分会侯任主任委员；中国医师协随着对2型糖尿病治疗经验的加p细胞数量，改善p细胞功能，用会内分泌代谢科医师分会副不断积累，发现目前很多传统降糖于T2DM早期可能延缓其发生和进会长。《中华内分泌代谢药物难以满足优化血糖的需要，展；具有减肥作用；与胰岛素联合或在控制血糖的同时对2型糖尿病使用可改善血糖控制效果并有利(type2diabetesmellitus，T2DM)患于体重控制；还可能具有改善心者其他代谢指标造成不利影响，如血管风险指标和预后的

3、潜能。本增加低血糖风险和增加体重等，并文将概述基于肠促胰素药物的应可能因此增~IT2DM患者发生心血用现状与未来发展方向，分析其管疾病的风险，造成不良预后。新临床应用前景。型基于肠促胰素的降糖药物不仅具有明确的降糖疗效，并且其降糖作基于肠促胰素药物的发展简史和分类用为葡萄糖依赖性，低血糖风险很l964年，Elrick发现，在血糖低，此外由于对中枢和胃肠道的影变化水平相同的情况下，口服葡萄响，具有减轻体重的效应或对体重糖引起的胰岛素分泌反应比静脉注呈中性影响，上述特征弥补了传统射葡萄糖要强得多，这种现象被称降糖药的重要缺陷。并且初步研究为“肠促胰

4、素效应”。后来发现，显示，基于肠促胰素药物还可能增位于肠道上皮的内分泌细胞分泌32药品评价2014~11卷第l5期药物与I~iYgDrugsandClinicIll的两种激素——葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose—外，利拉鲁肽还可改善T2DM患者的B细胞功能，在dependentinsulinotropicpolypeptide，GIP)和胰高糖素LEAD研究’中显示，利拉鲁肽治疗者胰岛素原／胰样肽一l(glucagon—likepeptide一1，GLP一1)在这一生理反岛素比值较基线降低，且降低幅度大于罗格列酮组或应中发挥核心作用，这

5、两种激素被统称为肠促胰安慰剂组，HOMA—B也较基线有显著增高。多项关于素，肠促胰素引起的胰岛素分泌约占全部胰岛素分泌利拉鲁肽治疗T2DM的研究中显示，利拉鲁肽治疗者量的50％～70％。后来又有研究发现T2DM患者的肠体重减轻2～3kg。在一项关于t[~T2DM的肥胖患者的促胰素反应存在缺陷，部分表现为D细胞对外源性给研究中，显示利拉鲁肽3．0mg治疗2年可使患者体重予的GIP完全缺乏反应性J，但B细胞仍保留对外源减轻7．8kg，提示其体重减轻效应是剂量依赖性的。性GLP一1的反应性，只是反应较非糖尿病状态减弱，提示并且，LEAD研究中还发现利

6、拉鲁肽具有有效降低收存在部分对GLP-l的肠促胰素效应缺陷，因而GLP一1缩压2～7mmHg和调节血脂的效应，这意味着利拉鲁成为备受关注的药理学目标。但自身GLP一1迅速被体肽可能发挥心血管保护效应。内广泛存在的二肽基肽酶一4(dipeptidylpeptidase一4，艾塞那肽与人类GLP一1的氨基酸序列具有大DPP一4)降解，血浆半衰期不足2min，导致自身激素约53％的同源性，可对抗DPP．4介导的降解作用。无法发挥有利的药理学效应。目前用于提高血液中艾塞那肽的半衰期约为2．4h，单次皮下注射后可保GLP一1浓度的方法主要有两种，一种是改

7、变GLP．1肽持4～8h的血浆浓度升高。Ⅲ期研究结果显示，在链结构，使其不易被酶降解，通过这种方式可以达1Ogg每日2次的剂量水平，艾塞那肽可使HbA降低到药理性水平的GLP-1浓度增高，利用这种方法开发0．8％～1．5％。由于其半衰期较短，对早餐后和晚餐的药物为GLP．1受体激动剂；另一种方法为通过开发后血糖的降低程度大于午餐，对空腹血糖的降低效DPP-4抑制剂，抑~IJDPP-4对自身GLP-1的降解作用，果不及长效GLP一1受体激动剂。艾塞那肽治疗也可使可达到生理性水平的GLP．1浓度增高。T2DM患者体重减轻2～3kg。临床研究中发现⋯

8、，艾塞那肽也有改善D细胞功能的实验室证据，并且可基于肠促胰素药物的应用现状回顾降低收缩压和改善血脂谱，这些变化可能转化为对心1．GLP-1激动剂的应用