肠促胰素及其类似物

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1、2型糖尿病治疗的新靶点－肠促胰岛素及类似物胰岛素合成分泌受损2型糖尿病核心缺陷:胰岛素抵抗及细胞功能紊乱SaltielAR,etal.Diabetes.1996;45:1661-1669.;Ramlo-HalstedBA,etal.PrimCare.1999;26:771-789.胰岛素抵抗(IR)-高胰岛素血症-正常糖耐量细胞功能紊乱IR+胰岛素水平下降+糖尿病异常细胞功能减退不能代偿IR葡萄糖毒性遗传易感性胰岛素反应受损FFA水平↑缺乏运动饮食肥胖2型糖尿病32型糖尿病常见问题120600胰岛素‡(µU/mL)100120140-60060120180240时间(

2、分钟)胰高糖素(µg/mL)进餐高血糖胰岛素释放缺陷餐后胰高糖素不被抑制糖尿病的缺陷36030024011080葡萄糖(mg/%)非糖尿病个体†2型糖尿病*Mean±SEM;*N=24;†N=14;‡meaninsulinvaluesN=5.AdaptedfromMullerWA,etal.NEnglJMed.1970;283:109-115.Copyright©1970,MassachusettsMedicalSociety.目前的现状2型糖尿病是一种进展性疾病，诊断初期，患者胰岛β细胞功能即损失50%以上。UKPDS的研究结果显示：目前的口服降糖药物和胰岛素治疗均不能逆

3、转胰岛细胞功能的进行性减退。此外，尚存在低血糖风险增加、体重增加、血糖控制不稳定等共性问题。近几年的相关研究显示，2型糖尿病早期胰岛素强化治疗，可以阶段性恢复或部分恢复患者的胰岛功能，但仍存在低血糖风险增加、体重增加等问题。目前的降糖药物1.胰岛素及其类似物2.双胍类3.磺脲类4.非磺脲类促泌剂5.胰岛素增敏剂6.糖苷酶抑制剂7.······？静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(min)0202肠促胰素效应口服葡萄糖静脉注射葡萄糖*******Mean±SE

4、;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.肠促胰岛素效应－口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较肠促胰素的发现和应用使人们看到了新的希望。肠促胰素是人进食后由肠道内分泌细胞分泌的一类激素。主要包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽（GIP），可以帮助机体产生适当的餐后胰岛素反应。研究证实，肠促胰素产生的促胰岛素分泌效应占餐后胰岛素分泌总量的60%左右。肠促胰岛素：GLP-1及GIPGLP-1及GIP为体内两种主要的肠促

5、胰素：胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺β细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2

6、007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.5002型糖尿病中葡萄糖负荷后GIP水平正常2型糖尿病患者GIP(pg/mL)时间(min)050010001

7、500200025006012018002时间(min)0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖静脉注射葡萄糖Mean±SE;N=22;01-02=葡萄糖输注时间。NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.GIP(pg/mL)*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量糖耐量受损2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别