对苯二酚的氨基酸缀合物的合成、表征及美白活性.pdf

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1、第32卷第2期应用化学V01．32Iss．22015年2月CHINESEJ0URNALOFAPPUEDCHEMI汀RYFeb．2015对苯二酚的氨基酸缀合物的合成、表征及美白活性付晓磊。赵春晖张翼轩。陈艳华。李常。赵龙铉。，(辽宁师范大学化学化工学院；生物技术与分子药物研发辽宁省重点实验室辽宁大连116029)摘要以新药设计原理中的拼合原理为指导，将对苯二酚一侧酚羟基与具有生物活性的氨基酸进行偶联，以期得到活性更好、毒性更低的对苯二酚氨基酸缀合物。将对苯二酚的一侧酚羟基进行保护得到对苄氧基苯酚，将氨基被保护的氨基酸与其酚羟基进行偶联

2、，去掉保护基后得到8种对苯二酚的氨基酸缀合物。在对苄氧基苯酚的酚羟基上引入乙酸连接片段，与氨基酸甲酯盐酸盐进行偶联，去掉保护基后得到8种对苯二酚的氨基酸缀合物。通过IR、HNMR、”CNMR和ESI—MS等技术手段对所合成的16种氨基酸缀合物进行了结构表征。对目标产物进行了美白活性研究。结果表明，化合物HQ-3b、HQ-3c、HQ-4a、HQ-4b、HQ-Tc和HQ-Sa对酪氨酸酶的抑制作用优于阳性对照物一熊果苷(IC。=3．6O)，其中HQ-4b的Ic。值低至0．15，有望成为新型化妆品美白剂。关键词对苯二酚；氨基酸；美白活性；合

3、成中图分类号：0625．3文献标识码：A文章编号：1000-0518(2015)02-0158-08DOI：10．11944／j．issn．1000-0518．2015．02．140151对苯二酚在l9世纪20年代首次用蒸馏法从奎宁酸中制得，它既应用于化妆品中的美白剂，还应用于抗氧剂、黑白显影剂、偶氮染料、橡胶防老剂和稳定剂。对苯二酚治疗色素性疾病的药理作用是阻断酪氨酸酶催化酪氨酸转变成二羟基苯丙酸的过程，从而控制黑色素的生物合成，但对苯二酚化学性质活泼易氧化变色，具有刺激性，会引起刺激性皮炎以及色素沉淀¨，很多国家已经把对苯二酚列

4、入化妆品禁用品，限制了对苯二酚类药物的I临床应用和开发。因此，寻找一类美白活性好且对皮肤无刺激、无毒性的美白剂成为我们当今社会研究的一个热点问题。氨基酸作为蛋白质的基本结构单元，在人体中起着至关重要的作用，近年来受到人们的普遍关注。苯丙氨酸(Phenylalanine)是目前国际市场上的主导甜昧剂一阿斯巴甜的主要原料，苯丙氨酸可以直接用于合成医药和医用复合氨基酸输液，还可用来配制医药的培养介质，用苯丙氨酸合成的医药有凝乳酶、HIV蛋白酶抑制剂、脑神经传递素、抗肿瘤药物对氟苯丙氨酸等；缬氨酸(Valine)属于支链氨基酸，大量对支链氨

5、基酸的研究表明缬氨酸是很好的强化营养剂，可用于治疗营养不良症；脯氨酸(Proline)是植物体内重要的渗透调节物质，植物在干旱或者温度较高的条件下会在体内积累大量的脯氨酸，积累的脯氨酸会在植物细胞内起着渗透调节和稳定细胞结构的作用J，脯氨酸在提高作物抗逆性、改善作物品质方面的作用日益受到人们的关注J。熊果苷(—Arbutin)可以从多种属植物中分离得到，是一种天然活性物质J。研究人员发现：熊果苷作为酪氨酸酶的抑制剂，能阻断酪氨酸合成多巴以及多巴醌，从而有效地抑制黑色素的生成，具有美白作用且对皮肤没有刺激性，毒副作用小。熊果苷有美白、

6、活肤、祛斑、除皱等功效，主要应用于美白化妆品中，是目前化妆品领域中应用最广泛的化合物之一，国内外市场需求十分巨大。熊果苷一经问世，即受到化妆品科技领先的日本、美国的格外重视和广泛利用。日本资生堂株式会社首先推出了“熊果苷化妆品系列”，美国CTFA则将其以“Arbutusextract”之名载人美国化妆品组分汇编。熊果苷的结构特点是葡萄糖与对苯二酚一侧酚羟基偶联，同样，考虑到将葡萄糖替换成具有抗氧化活性的氨基2014-04-29收稿，2014-07—14修回，2014-08—15接受国家自然科学基金资助项目(21102067)通讯联系

7、人：赵龙铉，教授；E-mail：lxzhao@lnnu．edu．en；研究方向：药物合成第2期付晓磊等：对苯二酚的氨基酸缀合物的合成、表征及美白活性159酸，得到类似于熊果苷结构的对苯二酚氨基酸缀合物，并对目标产物进行酪氨酸酶的半数抑制浓度测试，以期得到具有美白作用且对皮肤没有刺激性、毒副作用小的美白化妆品原料，合成路线如图1所示。H。。Heno。H啪oRH。H。Qk．㈤Boc，NH＼Bno—NHBoc．,N"--／⋯足人en：=H。。Heno。HIiiiOo’OH。上BnoHlOOO．．．．(a)＼1实验部分1．1仪器和试剂WGH

8、．30型双光束红外分光光度计(上海勇规分析仪器有限公司)，KBr压片；BRUKER-500MHz型核磁共振仪(瑞士Bruker公司)，CDC1、DMSO-d为溶剂；SHIMADZULCMS-2010EV型质谱仪(日本岛津公司)；X-5