利伐沙班中间体的合成工艺研究.pdf

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1、第27卷第5期化学研究与应用Vo1．27，No．52015年5月ChemicalResearchandApplicationMay，2015文章编号：1004-1656(2015)05-0689-04利伐沙班中间体的合成工艺研究卫金强，郑登宇，曹胜华h，-3-东2(1．1~tJtl抗菌素工业研究所，四川成都610052；2．四川大学分析测试中心，四川成都610064)摘要：本文以溴苯为起始原料，经Ullmann反应、Ⅳ．酰基化、吗啉酮环合、芳环硝基化、芳硝基还原、2．嗯唑烷酮环合共六步反应制得了利伐

2、沙班的关键中间体，所得目标化合物经质谱、核磁共振氢谱确认，总收率达到44．5O％。关键词：利伐沙班；抗凝血药；中间体；合成工艺中图分类号：0526．4文献标志码：AStudyonthesynthetictechnologyofintermediateofrivaroxabanWEIJin—qiang，ZHENGDeng-yu，CAOSheng．hua’’DINGXiao．dongz，(1．SiehuanIndustrialInstituteofAntibiotics，Chengdu610052，Ch

3、ina；2．Analytical&Testingcenter，SiehuanUniversity，Chengdu610064，China)Abstract：IntermediateoffivaroxabanwassynthesizedfrombromobenzenebyUllmannreaction，N-acetoxylation，eyclizationofmor-pholin-3-one，nitrationofal~ne，reductionandeyclizationof2-oxazolidone

4、．ThetargetcompoundwasidentifiedbyMSandH—NMR，andtheoverallyieldwas44．50％．Keywords：rivaroxaban；anticoagulantdrugs；intermediate；synthetictechnology利伐沙班(Rivaroxaban，Xarelto@)化学名为5．4．吗啉硝基苯，用KMnO溶液将其氧化，得到4．氯一Ⅳ_[[(5．s)-2．氧代．3-[4．(3．氧代_4．吗啉基)苯(4一硝基苯基)．3一吗啉酮，用S

5、nC1还原硝基后，得基]．1，3．嗯唑烷．5．基]甲基]．2一噻吩甲酰胺，是到4一(4一氨基苯基)-3一吗啉酮(收率约33．4％)，随Bayer公司和Johnson&Johnson公司联合开发的第后与(尺)-环氧氯丙烷发生开环反应，最后经CDI一个可口服的xa因子的直接抑制剂，于2008年缩合，得到化合物1。此法收率较低，且氧化步骤在欧盟和加拿大上市，2011年获得美国FDA批副产物较多，“三废”排放严重；文献]提出了以氯准。本品主要用于预防髋关节和膝关节置换术后乙酸乙酯和氨基乙醇，在NaH作用下环

6、合成吗啉患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成⋯。酮，然后再与对碘苯胺反应，得到4一(4-氨基苯本文要合成的4[4-[(5s)-5-氯甲基．2-氧代一1，3-基)-3．吗啉酮。随后发生开环、闭环生成化合物嗯唑烷酮．3一基]苯基]吗啉-3-酮(1)是利伐沙班的1。此反应虽然步骤较少，但原料较贵，不易得，不一个中间体。适于工业生产。文献公开了3．吗啉酮在NaH化合物1主要有以下几种主要合成方法：文作用下与对氟硝基苯发生亲核取代反应，然后经献【2报道了以吗啉和对氟硝基苯为原料反应得到Pd／C氢化还

7、原得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(收收稿日期：2014-10—17；修回日期：2014-12-30联系人简介：曹胜华(1960·)，男，研究员，主要从事抗生索和抗肿瘤药物的合成与应用研究。E-mail：caoshenghua2008@sina．com690化学研究与应用第27卷率约6．6％)，该方法所用原料较昂贵，且反应条件环合等步骤，总收率约40％，但是按文献方法，并苛刻，产率低，同样也不适合工业应用；文献提不能环合得到4一(4一硝基苯基)-3-吗啉酮；文献¨出以氯代乙酰氯与2-苯胺基乙醇在

8、NaOH的乙醇报道了以对硝基溴苯为原料，与乙醇胺缩合后，还溶液中生成4-苯基_3．吗啉酮，然后经硝化、还原氢原硝基，用氯代乙酰氯进行酰化反应，得到二乙酰化，得到4-(4．氨基苯基)-3-吗啉酮，产率约为物和三乙酰物，最后再用NaOH溶液进行环合，但36％，该反应条件温和，原料易得，但产率有待提是该反应有多步需要经柱层析纯化，不易操作，且高，文献对此反应进行了改进，采用对溴硝基苯要消耗大量的氯乙酰氯。在氧化铝和微波作用下反应，产率达到83％；文本文在参考文献的基础上，探