利伐沙班合成工艺研究.pdf

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1、第28卷第1期化学研究与应用Vo1．28．No．12016年1月ChemicalResearchandApplicationJan．，2016文章编号：1004—1656(2016)0143129-05利伐沙班合成工艺研究戴川，赵圣轩，陈宇瑛(成都大学四川抗菌素工业研究所，四川成都610052)摘要：改进利伐沙班关键中间体4一(4．氨基苯基)一3一吗琳酮和(s)．Ⅳ．环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的合成并用于合成利伐沙班的方法，所得目标产物经质谱、核磁共振氢谱确证，总收率达到16．4％。关键词：4．(4．氨基苯基)．3．吗啉酮；(S)．Ⅳ．环氧丙基邻苯

2、-Ep酰亚胺；利伐沙班；合成工艺中图分类号：0626．4文献标志码：AStudyonthesynthetictechnologyofrivaroxabanDAIChuan，ZHAOSheng—xuan，CHENYu—ying(ChengduUniversitySichuanIndustrialInstituteofAntibiotics，Chengdu610052，China)Abstract：Thesyntheticmethodof4一(4一aminopheny1)-3一morpholinoneand(S)一(+)一glycidylphtha

3、limideweremodifiedinordertosynthesizerivaroxaban．ThetargetcompoundswereidentifiedbyMSandHNMR．andtheoverallyieldwas16．4％．Keywords：4_(4aminopheny1)一3-morpholinone；(S)一(+)一glycidylphthalimide；rivaroxaban；synthetictechnology利伐沙班(Rivaroxaban，1)，化学名为5一氯．Ⅳ．以下几种合成方法：①以对氯硝基苯为原料，先与({(

4、5S)_2．氧代一3一[4一(3．氧代_4．吗啉基)苯基]．1，乙醇胺反应后依次经10％Pd／C催化氢化、叔丁氧3一嗯唑烷-5一基}甲基)一2一噻吩甲酰胺，是Bayer和碳基保护、氯乙酰化以及环合反应，得4．(4一叔丁Johnson&Johnson公司联合研发的新型口服Xa因氧羰基氨基)苯基．3一吗琳酮，再经浓盐酸脱除叔丁子直接抑制剂，于2008年首先在欧盟和加拿大获氧羰基保护基，得利伐沙班的关键中间体7总收得批准上市，商品名为Xarelto，用于预防髋关节和率约53％_4j。但实际操作过程中，Pd／C催化氢膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT

5、)和肺栓塞化、叔丁氧羰基保护一锅反应不完全，应分步进(PE)的形成⋯。利伐沙班最为常见的合成方行，且实际收率为16％，明显低于文献报道。②以法为：以关键中间体4一(4．氨基苯基)一3．吗啉酮对溴硝基苯为原料，在无水KCO条件下与乙醇(7)与(s)一Ⅳ．环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(10)为原胺缩合后，经Pd／C催化氢化，得2一(4．氨基苯基)料，经开环反应后以双(三氯甲基)碳酸酯羰基化，氨基乙醇，然后与过量氯乙酰氯反应，经硅胶柱层再用甲胺脱保护，最后与5．氯．2．噻吩甲酰氯经酰析纯化得相应的三氯乙酰化产物，所得三氯乙酰胺化合成得利伐沙班，故关键中间体

6、7和10的合化产物经氢氧化钠水溶液环合／水解后，经硅胶柱成尤为重要。层析纯化得4一(4一氨基苯基)．3．吗啉酮，总收率关于中间体7的合成在前期工作中尝试了67．2％_5。但在重复该方法时我们发现用氢氧化收稿日期：2015-10-08；修回日期：2015．11-06联系人简介：陈宇瑛(1965一)，女，研究员，主要从事化学药物合成工艺研究。E-mail：770204344@qq．COB13O化学研究与应用第28卷钠水溶液环合／水解时，形成的粗品中副产物多，30％左右，纯度约为70％左右。②以邻苯二甲无法通过重结晶方法纯化产物，可能是由于碱性酰亚胺

7、为原料并对其溶剂和相转移催化剂进行改条件下有分子内酰胺键的形成和分子外酰胺键的良，使用叔丁醇钾和三正丁基铵存在的情况下在断裂，导致较多已形成的吗啉一3一酮酰胺键被水解。异丙醇中反应24h制备(S)一Ⅳ_环氧丙基邻苯二甲③以溴苯为原料，经浓硫酸／浓硝酸硝化后与乙醇酰亚胺的方法。但该反应在实际试验中收率仅为胺缩合得2一(4．硝基苯基)氨基乙醇(4)，经氯乙酰30％左右，最高收率仅为36％，纯度在80％左右，化及环合反应后用铁粉还原硝基得中间体7，总收引起产率低导致以该法工业化生产(S)一Ⅳ_环氧丙率约47．O％L6J。重复该法时发现，在化合物4与基

8、邻苯二甲酰亚胺成本较高j。另有文献中同氯乙酰氯反应得产物为0．氯乙酰化以及0，N．双样以异丙醇作溶剂将叔丁醇钾改为碳酸钾，并且氯乙酰化的混合物，无环合