利伐沙班合成路线图解_王海燕

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1、第22卷第3期中国药物化学杂志Vol.22No.3p．2492012年6月总107期ChineseJournalofMedicinalChemistryJun.2012Sum107文章编号:1005－0108(2012)03－0249－03利伐沙班合成路线图解*王海燕(WANGHai-yan)，郭飞(GUOFei)，宫平(GONGPing)(沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳110016)中图分类号:R914文献标志码:A利伐沙班(rivaroxaban，1)化学名称为5-氯-下得到2-氯乙酰胺基乙醇(7

2、)。7在乙醇钠作用下N-({(5S)-2-氧代-3-［4-(3-氧代-4-吗啉基)苯环合得到3-吗啉酮(8)。8与3在氢氧化钠存在下［3］基］-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，英文反应得到化合物5。5按“a法”中相应的反应可化学名称为5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-［4-(3-得到2。该方法中6与氯乙酰氯经两步反应后生成oxo-4-morpholinyl)-phenyl］-1，3-oxazolidin-5-yl}-的产物较复杂，为棕黄色油状物，需要用无水乙醚或methy

3、l)-2-thiophenecarboxamide，是德国拜耳公乙酸乙酯在－20℃条件下低温析晶两天进行精制，司研发的一种直接且高度选择性的Ⅹa因子竞争反应时间较长，得到的产物(8)最高收率仅为23%。性抑制剂。利伐沙班于2008年9月16日和10c法:乙醇胺(6)与氯乙酸乙酯在金属钠或氢［4］月1日分别在加拿大和欧盟获准上市，并于2009化钠的作用下直接环合得到3-吗啉酮(8)，8与年6月19日在中国上市，商品名为Xarelto。利对碘苯胺通过Ullmann反应直接得到中间体2。伐沙班作为新型口服抗凝血

4、药物，具有生物利用此法反应周期短，操作简便。度高，量效关系稳定，出血风险低等特点，因其具d法:2-苯胺基乙醇(9)与氯乙酰氯或氯乙酸有治疗窗宽且无需常规凝血功能监测等优势已成乙酯经一步反应环合得到4-苯基-3-吗啉酮［5－6］为市场上最具前景的抗栓药物之一，在临床上用(10)。10在浓硫酸、硝酸作用下硝化得到5。于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓5再按“a法”中相应的反应可得到2。该法反应［1］(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。本文作者按不步骤短，但用氯乙酰氯进行环合时需要同时滴加同的起始原料及反

5、应路线，对利伐沙班(1)及其氯乙酰氯和氢氧化钠溶液，并且需要严格维持反关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(2)的制备应体系的pH值为12.0～12.5，当局部温度过高方法进行综述，合成路线图见图1。或局部碱性过强时，成环反应收率极低。采用氯乙酸乙酯在叔丁醇钾作用下进行环合时反应时间1中间体2的合成较长(两天或更长)，产物转化率很低，约为21%。a法:以对氟硝基苯(3)为起始原料，以碳酸钾e法:4-硝基苯胺(11)与5-氯-2，3-二氢-1，4-为碱与吗啉反应得到4-(4-硝基苯基)吗啉(4)。二氧

6、己二烯在80℃下反应，得到2-(2-氯乙氧中间体4用高锰酸钾氧化得到4-(4-硝基苯基)-3-基)-N-(4-硝基苯胺)乙酰胺(12)。12在碳酸钾［5，7］吗啉酮(5)。5用H2、Pd/C还原体系或氯化亚锡作用下环合、钯炭还原得到2。此方法整体上［2］还原得到关键中间体2。该方法反应步骤较短，采用的是分子内成环，反应过程较简单、条件较温原料价廉易得，但使用高锰酸钾氧化时收率仅为和，但反应所需原料5-氯-2，3-二氢-1，4-二氧己二27%，生成的多氧化副产物复杂且难以纯化。烯价格较高，难于购买，且5-氯

7、-2，3-二氢-1，4-二b法:乙醇胺(6)与氯乙酰氯在氢氧化钠作用氧己二烯制备较为繁琐。收稿日期:2012－02－24作者简介:王海燕(1987－)，女(汉族)，四川巴中人，硕士研究生，E-mail:haiyan-wang871118@163.com;*通讯作者:宫平(1964－)，男(汉族)，新疆乌鲁木齐人，教授，博士生导师，主要从事抗肿瘤、抗病毒和心脑血管药物的设计与合成研究，Tel:(024)23986426，E-mail:gongpinggp@126.com。250中国药物化学杂志第22卷第3期

8、王海燕等:利伐沙班合成路线图解251在下与2反应得到中间体30。30与碳酰氯(光2利伐沙班(1)的合成气)或碳酰氯类似物环合得到利伐沙班(1)。此A法:邻苯二甲酰亚胺(13)与(S)-缩水甘油法反应步骤短、收率高，但使用了溴化氢、光气等在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦作用下有毒试剂，对环境产生的污染较大，不利于环保，经Mitsunobu反应得到N-取代产物14。14与中同时对“三废”的处理也会增加最终产物的生产［3，8