合成西他沙星的研究进展.pdf

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1、2012年第20卷第1期。7一12合成化学Chi眦8eJoumalofSynt

2、IeticChemiBtryV01．20。2012No．1．7一12·综合评述·合成西他沙星的研究进展陈国彬，岳利剑(中国科学院成都有机化学研究所，四川成都610041)摘要：介绍了西他沙星的合成方法，包括螺环片段和三元环片段的合成，并对各合成方法的工业化应用前景进行了比较与评述。参考文献18篇。关键词：西他沙星；(1R，2s)．氟代环丙胺；螺环；药物合成；综述中图分类号：0626；It914．5文献标识码：A文章编号：1005—1511(2012)01

3、删舶ResearchProgressontheSynthesisofSitanoxacinCHENGuo-bin，YUELi-jian(Chengduh坶titllte0forg蛐icChemistry，CIlin髓eAcademyofScienc鹤，Chengdu61004l。cllina)Abstract：Thesyllthesismethod8ofSitanoxacin蛐dit88piro丘agrnent姐dcyclopmpanefhgmentwereintmduced．Theapplicationofeachmethodw鹪

4、al∞compared舳devaluated．Eighteenrefer-enceswerecited．Keywords：sitanoxacin；(1R，2S)一nuorocyclopyl眦ine；spirocomPound；d邝gsyllthesis；reView西他沙星(1，ChaIt1)属于喹诺酮药物中的一种，由日本第一三共社于1992年开发。并于2008年在日本首次上市。1在Ⅳl-上有一个顺式氟代环丙烷取代基，与反式结构相比具有较强的抗菌活性，与不含氟的类似物相比亲油性降低⋯；1对革兰阴性菌、革兰阳性菌以及厌氧菌都有很高的抗

5、菌活性，是一种广谱抗菌药物【2．3】。对一些已经产生耐药性的致病菌，l也有很好的疗效：如M∞atoTouy啪a等H1发现l对耐左氧氟沙星的肺炎链球菌有较好的抗菌活性；shetty等【51报道1对耐甲氧西林的黄色葡萄球菌以及耐万古霉素的肠球菌均有治疗作用。含一个手性中心的螺环片段(2，chart1)和含邻位双手性中心的氟代环丙胺(3，Chart1)是合成1的关键中问体，本文重点介绍合成2与3衍生物的研究进展。F阶H2N少√Ol2衍生物的合成Chart1NH．1。2∑一F3YouichiKimura等哺1报道了2衍生物的合成方法(Sch

6、eme1)：利用乙酰乙酸乙酯与1，2．二溴乙烷反应，再水解得环丙烷羧酸化合物(4)；4与手性苯乙胺反应得5；5经溴代后关环，并与盐酸羟胺反应，然后还原肟衍生物可得8，分离两个非对应异构体可得到．s一构型的产物。通过还原等步骤可得到目标产物ll。5直接溴代后在强碱条件下关环合成6的方收稿日期：2011·ll_26基金项目：国家自然科学基金资助项目(20872138)作者简介：陈国彬(1987一)．男，汉族．福建人，硕士研究生．主要从事有机合成的研究。E·md：05cgbl23@163．com通信联系人：岳利剑．助理研究员．1’e1．0

7、28_85236380．E—m“I：．ha甲mword@126．c咖合成化学V01．20．2012OPhOkHH⋯一ClC02Et，Et3N4OH。必≮h7H2．RneyNi5Ph义訾n必≮掣笋(2)N州∥k√’．PhE‘3NH：必‘h竺H：肌h兰‰H膨≮h坚胁H胁H=7二去lOa，10b11a，11b5导醛≯孙5—■丽r_火H＼-／炒h器6Scheme20HOH¨一竺少N_Bn嵩∥叫川n—-∥＼／N_眈面蒜HBoc1415O‰鲁。屿‰竺m灶Bn朵等等Ho／＼√DPPA．出“姒1H41尹0c18mIcmorgBnl8mc1仑一Bn兰

8、三c1仑一Bn』型竺s．1lH，N／人＼／BocHN广＼／加21法产率很低。为了解决这个问题，Youichi瞄mum等哺1设计了另外一种合成6的方法(scheme2)：5先与乙二醇反应形成缩酮后再进行溴代反应制得13；用氢化钠拔除酰胺氮上的氢并进攻溴原子关环得到螺环化合物后脱保护合成6。与Sche啪l相比虽然反应步骤增加，但是6的产率提高至45％(以4计算)。Schemel路线已经在1的合成工艺中规模化应用，通过手性拆分ll的∞值在98％以上，但其拆分收率低，成本较高。KojiSatoh等【71报道了一种利用微生物参与羰基不对称还原

9、的合成路线(Scheme3)：以苄基保护的氨基酸(14)为起始原料，用Boc保护后与丙二酸单乙酯反应得16；16与1，2-二溴乙烷反应，在三氟乙酸／甲苯回流的条件下关环得18，再利用微生物还原得19，其∞值大于98％。将19的羟基转变