一种西他沙星侧链中间体制备方法

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1、一种西他沙星侧链中间体制备方法摘要：本发明为一种西他沙星侧链中间体制备方法，包括将4-氯乙酰乙酸甲酯与1，2-二溴乙烷合成三元环，与氨水合成氮杂环，与R-1-苯基乙胺生成手性碳，用氢硼化钠还原，加二碳酸二叔丁酯生成保护基，最后与硼烷二甲硫醚进行羰基还原得到中间体。本发明提高了原子利用率，降低了有毒害试剂的使用，方便了工艺的放大。权利要求书1.一种西他沙星侧链中间体制备方法，其特征在于包括如下步骤：①合成三元环:每lkg的4-氯乙酰乙酸甲酯用（5-6）L乙腈溶解，加入脯氨酸（38-40）g,再加入1，2-二溴乙烷1.25k

2、g,搅拌下加入碳酸钾（2.3-2.5）kg,然后反应液控制温度（30-36）°C搅拌（30-36）小时，过滤，滤液减压浓缩至干，得到三元碳环化合物A;②合成氮杂环:将所得到的A缓慢加入5L浓度25%的氨水中，常温搅拌（2.5-3）小时，然后升温到（38-40）°C反应（8-10）小时，然后抽滤，水洗烘干，得到五元氮杂环化合物B;③生成手性碳:将B溶解于（2-2.5）L甲苯中，加入B质量111%的R-1-苯基乙胺，搅拌状态下回流分水（10-12）小时，冷却浓缩后得到的手性化合物C;④还原:将C搅拌溶解于2-2.5L甲醇，置

3、于冰浴中并加入C质量70%的硼氢化钠，反应1小吋后升温到（28-30）°C，继续反应（5-6）小吋，然后缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液1L，减压浓缩，得到手性化合物D;⑤上保护基:将D与相当于I）质量95%的二碳酸二叔丁酯共溶于（2.5-3）L甲醇，加5%Pd/C催化剂，用氢气排走体系内空气后加压至10个大气压，反应（20-24）小时，然后将反应液抽滤浓缩至干，得到带保护基的手性化合物E;⑥羰基还原:将E溶解于无水四氢呋喃（2.5-3）L并置于冰浴中，滴加10mol/L硼烷二甲硫醚（370-400）ml,然后室温反应（12-1

4、5）小时，然后滴加甲醇500ml,搅拌（2-2.5）小时，然后升温至（45-50）°C搅拌5小时，减压浓缩至干，得到中间体。2.根据权利要求1所述的西他沙星侧链中间体制备方法，其特征在于:步骤①中碳酸钾分8-10批加入。1.根据权利要求1所述的西他沙星侧链中间体制备方法，其特征在于:步骤④中D的提纯方法为将其溶于3L水，采用乙酸乙酯萃取得到有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残渣异丙醇中重结晶。2.根据权利要求3所述的西他沙星侧链中间体制备方法，其特征在于:步骤④中所述萃取分为三次，每次使用1.5L乙酸乙酯，三次汕

5、相合并得到有机相。3.根据权利要求1所述的西他沙星侧链中间体制备方法，其特征在于:步骤⑤中E的提纯方法为将其在乙酸乙酯石油醚1:10混合液中重结晶。4.根据权利要求1所述的西他沙星侧链中间体制备方法，其特征在于:步骤⑥中中间体的提纯方法为将其溶于3L水，采用乙酸乙酯萃取得到有机相，干燥浓缩,得到的残濟加入2L石油醚，搅拌打浆，过滤，再用冷石油醚洗，收集剩余固体烘干。5.根据权利要求6所述的西他沙星侧链中间体制备方法，其特征在于:步骤⑥中所述萃取分为三次，每次使用1L乙酸乙酯，三次油相合并得到有机相。说明书［0001］技术

6、领域［0002］本发明涉及生物制药技术领域，特别涉及一种简单环保II工艺易放大的西他沙星侧链中间体制备方法。［0003］背景技术［0004］西他沙星(sitafloxacin?hydrate)化学名为7-［(7S)-7-氨基-5-氮级螺［2.4］庚烷-5-基］-8-氯-6-氟-1-［(1久25)-顺-2-氟环丙基］-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉狻酸，其结构如下：[0005]［0006］该化合物是由H木第一制药三共株式会社开发的一广谱嗤诺酮类抗菌药，临床用其一水合物。其是一种抗感染类用药，属新型口类喹诺酮抗生素，对甲氧

7、西林耐药金黄色葡萄球菌、假单细胞菌等有很强的抗菌活性。它同时具有有良好的药代动力学特性，可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。西他沙星的抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌、厌氧菌以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性。其U服片剂U服吸收好，生物利用率大于大多数同类药物，组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度。因此，丙他沙星成为了治疗呼吸道，泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。[0007]该结构由母核I、支链II和支链III构成

8、，其屮支链II由以K屮间体引入，该中间体为手性分子：[0008][0009]其现有工艺的合成路线如下:[0010][0011]这种合成方法存在诸多问题：[0012](1)该路线中间产物多，制备吋间长，原子利用率低，副反应多，总收率只有8%;[0013](2)第二步会用到大量的溴元素，而中间体中无溴，因此反应过后溴元素