绿色Barbier反应及西他列汀侧链合成工艺的研究

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1、堡鱼堡垒也i皇!厦廑区酉他到江倒壁金虞王茎的巫究论文作者签名：盈丝睦指导教师签名：i坯垂论文评阅人1：评阅人2：评阅人3：评阅人4：评阅人5：答辩委员会主席：委员1：委员2：委员3：委员4：委员5：浙江大学研究生学位论文独创性声明IUlIIIIIIHllUIllIIIIIIIIIIlY2393861本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝婆盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论

2、文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：覆匆仓他签字日期：砌2年弓月7El学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝婆盘堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权澎姿盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：霾锻沼导师签名：签字日期：≥仍≥年专月7日舫钲签字日期：3-o!砗>月7日浙江大学硕士学位论文致谢本课题是在导师杨健研究员的悉心指导下完成的。无论从最初的论文选题、到后来

3、的实验设计、实验进展以及最后的论文完成，无一不凝聚着导师的心血。杨老师严谨的科研思维，认真的教学态度以及对我们的悉心教导，深深感动着我，不仅仅在硕士期间对我帮助很大，更是我今后人生道路的导航灯。在此，我向杨老师表示深深的感谢，感谢她对我的关心和帮助，感谢她用她的人格作风培养和教导了我!同时，感谢余长泉师兄、陈瀛师兄、俞杰师兄、徐坤、段丽君和马珍妮师妹等实验室同窗好友们在实验和生活上给予我很大的帮助。特别是余长泉师兄和徐坤在课题完成上给予了我许多建设性的指导和意见。感谢室友麻静波、何可可、冯晓雨在生活上对我的关心，你们使我的硕士论文能顺利完成，同时也使硕士生涯变得

4、更加精彩。感谢我的爸爸、妈妈、弟弟和男朋友许清对我的关心与支持。正是有了你们的关心与理解，我才能全心地投入到实验中，顺利完成论文。最后，感谢所有关心和爱我的人12012年1月浙江大学硕士学位论文摘要本论文以绿色合成为目标，进行了两部分内容的研究即经典有机反应一一B舶ier反应的绿色化研究和2型糖尿病治疗药物西他列汀侧链(3．三氟甲基．5，6，7，8．四氢[1，2，4】三唑并[4，3．a】吡嗪)的合成工艺研究。Barbier反应的产物高烯丙醇和高炔丙醇是非常重要的有机合成中间体，被广泛地用作合成子和结构单元，以及合成大环内酯、聚羟基类天然产物、聚醚抗生素等天然活性

5、物质。在第一部分中，我们考察了不同金属盐参与的Barbier反应，实验发现与未加入任何金属盐相比，Pb．Ag、Zn-Ag、Zn-Cu参与的Barbier反应活性更高，其中，'-3AgOAc的摩尔当量是锌粉的o．5％时，其反应收率达到90％以上。同时我们还研究了无溶剂条件下Zn-Ag偶参与的3．溴丙烯、3．溴丙炔分别与醛或酮进行Barbier反应合成相应高烯丙醇或高炔丙醇的情况，发现该条件下Barbier反应活性高，且3．溴丙炔与醛或酮反应具有较高的选择性，产物以高炔丙醇为主。此外本论文还讨论了Zn-Ag偶活化Barbier反应的机理，通过对活化前和活化后的锌粉进

6、行电镜扫描及XRD对比分析发现活化后的锌粉表面不规则，具有更多的小突起，以此推断AgOAc与Zn表面的反应降低了表面活化能从而提高了锌的反应活性。第二部分主要研究了由默克公司研发的用于治疗2型糖尿病药物一一西他列汀重要中间体即侧链的合成工艺。论文首先对西他列汀侧链化合物专利路线进行了工艺优化，从反应溶剂的选择、反应温度、滴加时间、投料比、缚酸剂种类等多方面进行考察，得到了比原有工艺成本更低、操作更安全简便、原材料损耗更小的新工艺。论文接下来结合相关知识和文献，设计了一条具有自主知识产权的西他列汀侧链的新合成路线，首先原料乙二胺和氯乙酸乙酯在亲核取代和碱性条件下环

7、合，生成2．哌嗪酮，然后经硫化试剂如Lawesson试剂硫化2．哌嗪酮得到2．硫代哌嗪酮，得到的2．硫代哌嗪酮再与三氟乙酰胼又经Pellizzrai合成法得到目标化合物即西他列汀侧链(3．三氟甲基．5，6，7，8．四氢[1，2，4】三唑并[4，3一a】吡嗪)，该路线简短，工艺简单，原料低廉、安全、易得，且不侵犯专利。本论文打通了该路线的前两步，并从绿色、经济的角度对2．哌嗪酮的制备工艺进行了优化。关键词：绿色合成，Barbier反应，Zn-Ag偶，无溶剂反应，西他列汀，糖尿病11浙江大学硕士学位论文ABSTRACTThegreenBarbierreactiona

8、ndthesynthes